Infigratinib prima dell'intervento chirurgico per il trattamento del cancro uroteliale del tratto superiore

Criterio di inclusione:

• Avere UTUC di basso grado sottoposti a nefroureterectomia o ureterectomia, o UTUC di alto grado e non idonei alla chemioterapia neoadiuvante con cis-platino a causa di comorbidità mediche (ad esempio, disfunzione cardiaca, perdita dell'udito, velocità di filtrazione glomerulare [GFR] <50) o in base a < Previsione del rischio del 49% di malattia non confinata all'organo mediante nomogramma clinico
• Disporre di tessuto bioptico adeguato per l'analisi mutazionale, come determinato dal patologo dello studio, prima dell'arruolamento. Può essere utilizzata qualsiasi biopsia del tessuto indice UTUC disponibile entro 6 settimane dall'arruolamento
• Clearance della creatinina calcolata o misurata >= 30 ml/min
• Avere un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) =< 2
• Sono in grado di leggere e/o comprendere i dettagli dello studio e fornire prove scritte del consenso informato come approvato dall'Institutional Review Board (IRB)/Independent Ethics Committee (IEC)
• Recupero dagli eventi avversi di precedenti terapie antitumorali sistemiche al basale o al grado 1, ad eccezione dell'alopecia
• Sono in grado di deglutire e trattenere farmaci per via orale
• Sono disposti e in grado di rispettare le visite programmate, il piano di trattamento e gli esami di laboratorio
• Se una donna in età fertile (WOCBP), deve sottoporsi a un test di gravidanza negativo entro 7 giorni dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio. Una donna non è potenzialmente fertile se è stata sottoposta a sterilizzazione chirurgica (isterectomia totale, o legatura bilaterale delle tube o ovariectomia bilaterale almeno 6 settimane prima di assumere il farmaco in studio) o se è in post-menopausa e non ha avuto sanguinamento mestruale di alcun tipo, incluso periodo mestruale, sanguinamento irregolare, spotting, ecc., per almeno 12 mesi, con un profilo clinico appropriato, e non vi è altra causa di amenorrea (per es., terapia ormonale, precedente chemioterapia). I WOCBP e i maschi i cui partner sessuali sono WOCBP devono accettare di utilizzare la contraccezione di barriera e una seconda forma di contraccezione altamente efficace (Clinical Trials Facilitation Group, 2014) mentre ricevono il farmaco in studio e per 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio. In alternativa, anche l'astinenza totale è considerata un metodo contraccettivo altamente efficace quando questo è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili. I maschi sessualmente attivi devono usare il preservativo durante i rapporti durante l'assunzione del farmaco e per 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio e non devono generare un figlio durante questo periodo. Il preservativo deve essere utilizzato anche dagli uomini vasectomizzati e durante i rapporti con un partner maschile per impedire la somministrazione del farmaco attraverso il liquido seminale

Criteri di esclusione:

• Avere una storia di un altro tumore maligno primario entro 3 anni eccetto:

  • Carcinoma in situ adeguatamente trattato della cervice, carcinoma cutaneo non melanoma
  • Qualsiasi altro tumore non trattato ritenuto dal medico curante a basso rischio di progressione durante il periodo di studio (come il cancro alla prostata a rischio basso o intermedio)
  • - Tumore maligno trattato in modo curativo che non dovrebbe avere recidiva o richiedere trattamento durante il corso dello studio
• Avere un cancro alla vescica non controllato. I pazienti con carcinoma della vescica devono avere la vescica liberata dalla malattia mediante resezione transuretrale prima di iniziare il trattamento e non devono essere necessari per la terapia sistemica
• Avere qualsiasi altra condizione medica che, a giudizio dello sperimentatore, impedirebbe la partecipazione del soggetto allo studio clinico a causa di problemi di sicurezza o rispetto delle procedure dello studio clinico
• Avere prove attuali di disturbo / cheratopatia corneale o retinica inclusi, ma non limitati a, cheratopatia bollosa / a fascia, abrasione corneale, infiammazione / ulcerazione, cheratocongiuntivite, confermata da esame oftalmologico. Possono essere arruolati nello studio soggetti con condizioni oftalmologiche asintomatiche valutate dallo sperimentatore per rappresentare un rischio minimo per la partecipazione allo studio
• Avere una storia e/o evidenza attuale di estese calcificazioni tissutali inclusi, ma non limitati a, tessuti molli, reni, intestino, miocardio, sistema vascolare e polmone ad eccezione di linfonodi calcificati, calcificazioni parenchimali polmonari minori e calcificazioni coronariche asintomatiche
• Hanno compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento di infigratinib orale (ad esempio, malattie ulcerative, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento, resezione dell'intestino tenue)
• Avere prove attuali di alterazioni endocrine dell'omeostasi del calcio/fosfato, ad esempio disturbi paratiroidei, anamnesi di paratiroidectomia, lisi tumorale, calcinosi tumorale ecc.
• Sono attualmente in trattamento con agenti che sono noti forti induttori o inibitori del CYP3A4 e farmaci che aumentano la concentrazione sierica di fosforo e/o calcio. I soggetti non sono autorizzati a ricevere farmaci antiepilettici induttori enzimatici, tra cui carbamazepina, fenitoina, fenobarbital e primidone
• Aver consumato pompelmo, succo di pompelmo, ibridi di pompelmo, melograni, carambola, pomelo, arance di Siviglia o prodotti contenenti succo di questi frutti nei 7 giorni precedenti la prima dose del farmaco oggetto dello studio
• Hanno usato farmaci noti per prolungare l'intervallo QT e/o sono associati a un rischio di torsione di punta (TdP) 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio
• - Avere usato amiodarone nei 90 giorni precedenti la prima dose del farmaco oggetto dello studio
• Stanno attualmente utilizzando dosi terapeutiche di warfarin sodico o qualsiasi altro anticoagulante derivato dalla cumadina o utilizzano inibitori diretti della trombina (ad esempio argatroban) o inibitori del fattore Xa (ad esempio rivaroxaban) che sono principalmente metabolizzati dal CYP3A4. Sono consentiti eparina e/o eparine a basso peso molecolare o inibitori diretti della trombina e/o inibitori del fattore Xa che non sono metabolizzati dal CYP3A4 (ad es. dabigatran, edoxaban)
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) < 1.000/mm^3 (1,0 x 10^9/L)
• Piastrine < 100.000/mm^3 (75 x 10^9/L)
• Emoglobina < 9,0 g/dL
• Bilirubina totale > 1,5 x limite superiore della norma (ULN) (a meno che non sia documentata la sindrome di Gilbert)
• Aspartato aminotransferasi (AST)/transaminasi glutammico-ossalacetica sierica (SGOT) e alanina aminotransferasi (ALT)/transaminasi glutammico-piruvica sierica (SGPT) > 2,5 x ULN (AST e ALT > 5 x ULN in presenza di interessamento epatico del colangiocarcinoma)
• Clearance della creatinina calcolata o misurata < 30 ml/min
• Amilasi o lipasi > 2,0 x ULN

• Avere un'omeostasi anomala del fosfato di calcio:

  • Fosforo inorganico al di fuori dei limiti normali locali
  • Calcio sierico totale corretto al di fuori dei limiti normali locali

• Avere una malattia cardiaca clinicamente significativa, inclusa una delle seguenti:

  • Insufficienza cardiaca congestizia che richiede trattamento (grado New York Heart Association >= 2), frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50% o limite inferiore locale del normale come determinato dall'ecocardiogramma (ECHO) o ipertensione incontrollata
  • Presenza di Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versione (v) 5.0 o grado successivo >= 2 aritmie ventricolari, fibrillazione atriale, bradicardia o anomalie della conduzione
  • Angina pectoris instabile o infarto miocardico acuto = < 3 mesi prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio

  • Intervallo QT corretto da Fridericia (QTcF) > 470 msec (maschi e femmine)

    • Nota: se il QTcF è > 470 msec nel primo elettrocardiogramma (ECG), è necessario eseguire un totale di 3 ECG separati da almeno 5 minuti. Se la media di questi 3 risultati consecutivi per QTcF è =< 470 msec, il soggetto soddisfa l'idoneità a tale riguardo
  • Storia nota di sindrome congenita del QT lungo
• Ha avuto un recente (=<3 mesi) attacco ischemico transitorio o ictus