Infigratinibe antes da cirurgia para o tratamento do câncer urotelial do trato superior

Critério de inclusão:

• Ter UTUC de baixo grau submetido a nefroureterectomia ou ureterectomia, ou UTUC de alto grau e não elegíveis para quimioterapia neoadjuvante com cisplatina devido a comorbidades médicas (por exemplo, disfunção cardíaca, perda auditiva, taxa de filtração glomerular [GFR] < 50) ou com base em < 49% de previsão de risco de doença não confinada a órgãos por nomograma clínico
• Tenha tecido de biópsia adequado disponível para análise mutacional, conforme determinado pelo patologista do estudo, antes da inscrição. Qualquer biópsia de tecido UTUC índice disponível dentro de 6 semanas após a inscrição pode ser usada
• Depuração de creatinina calculada ou medida >= 30 mL/min
• Ter um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2
• São capazes de ler e/ou entender os detalhes do estudo e fornecer evidências por escrito do consentimento informado conforme aprovado pelo Conselho de Revisão Institucional (IRB)/Comitê de Ética Independente (IEC)
• Recuperaram-se de EAs de terapias anticancerígenas sistêmicas anteriores para a linha de base ou grau 1, exceto para alopecia
• São capazes de engolir e reter a medicação oral
• Estão dispostos e aptos a cumprir as consultas agendadas, o plano de tratamento e os exames laboratoriais
• Se uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP), deve ter um teste de gravidez negativo dentro de 7 dias após a primeira dose do medicamento do estudo. Uma mulher não tem potencial para engravidar se foi submetida a esterilização cirúrgica (histerectomia total, ou laqueadura bilateral ou ooforectomia bilateral pelo menos 6 semanas antes de tomar o medicamento do estudo) ou se ela está na pós-menopausa e não teve sangramento menstrual de qualquer tipo, incluindo período menstrual, sangramento irregular, spotting, etc., por pelo menos 12 meses, com quadro clínico adequado, e não há outra causa de amenorréia (por exemplo, terapia hormonal, quimioterapia prévia). WOCBP e homens cujos parceiros sexuais são WOCBP devem concordar em usar contracepção de barreira e uma segunda forma de contracepção altamente eficaz (Clinical Trials Facilitation Group, 2014) enquanto recebem o medicamento do estudo e por 3 meses após a última dose do medicamento do estudo. Alternativamente, a abstinência total também é considerada um método contraceptivo altamente eficaz quando está de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do indivíduo. Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulação) e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis. Homens sexualmente ativos devem usar preservativo durante a relação sexual enquanto estiverem tomando o medicamento e por 3 meses após a última dose do medicamento do estudo e não devem gerar filhos durante esse período. O preservativo também deve ser usado por homens vasectomizados, bem como durante a relação sexual com um parceiro masculino, para evitar a liberação da droga via fluido seminal

Critério de exclusão:

• Tem história de outra malignidade primária dentro de 3 anos, exceto:

  • Carcinoma in situ do colo do útero adequadamente tratado, carcinoma não melanoma da pele
  • Qualquer outro câncer não tratado considerado pelo médico assistente como de baixo risco de progressão durante o período do estudo (como câncer de próstata de risco baixo ou intermediário)
  • Malignidade tratada curativamente que não se espera que tenha recorrência ou requeira tratamento durante o curso do estudo
• Tem câncer de bexiga descontrolado. Pacientes com câncer de bexiga devem ter a bexiga limpa da doença por ressecção transuretral antes de iniciar o tratamento e não devem precisar de terapia sistêmica
• Ter qualquer outra condição médica que, na opinião do investigador, impeça a participação do sujeito no estudo clínico devido a questões de segurança ou conformidade com os procedimentos do estudo clínico
• Ter evidência atual de distúrbio/ceratopatia da córnea ou da retina, incluindo, entre outros, ceratopatia bolhosa/em banda, abrasão da córnea, inflamação/ulceração, ceratoconjuntivite, confirmado por exame oftalmológico. Indivíduos com condições oftalmológicas assintomáticas avaliadas pelo investigador como representando risco mínimo para participação no estudo podem ser incluídos no estudo
• Tem um histórico e/ou evidência atual de calcificação tecidual extensa, incluindo, mas não limitado a, tecidos moles, rins, intestino, miocárdio, vasculatura e pulmão, com exceção de linfonodos calcificados, calcificações menores do parênquima pulmonar e calcificação coronariana assintomática
• Tem comprometimento da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção de infigratinibe oral (por exemplo, doenças ulcerativas, náuseas descontroladas, vômitos, diarreia, síndrome de má absorção, ressecção do intestino delgado)
• Tem evidências atuais de alterações endócrinas da homeostase de cálcio/fosfato, por exemplo, distúrbios da paratireoide, história de paratireoidectomia, lise tumoral, calcinose tumoral, etc.
• Está atualmente recebendo tratamento com agentes que são fortes indutores ou inibidores do CYP3A4 e medicamentos que aumentam a concentração sérica de fósforo e/ou cálcio. Os indivíduos não estão autorizados a receber drogas antiepilépticas indutoras de enzimas, incluindo carbamazepina, fenitoína, fenobarbital e primidona
• Ter consumido toranja, suco de toranja, híbridos de toranja, romãs, carambolas, pomelos, laranjas de Sevilha ou produtos contendo suco dessas frutas dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo
• Usou medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT e/ou estão associados a um risco de torsades de pointes (TdP) 7 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo
• Ter usado amiodarona dentro de 90 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo
• Está atualmente usando doses terapêuticas de varfarina sódica ou qualquer outro anticoagulante derivado da coumadina ou usando inibidores diretos da trombina (por exemplo, argatroban) ou inibidores do fator Xa (por exemplo, rivaroxabana) que são metabolizados principalmente pelo CYP3A4. Heparina e/ou heparinas de baixo peso molecular ou inibidores diretos da trombina e/ou inibidores do fator Xa que não são metabolizados pelo CYP3A4 (por exemplo, dabigatrana, edoxabana) são permitidos
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) < 1.000/mm^3 (1,0 x 10^9/L)
• Plaquetas < 100.000/mm^3 (75 x 10^9/L)
• Hemoglobina < 9,0 g/dL
• Bilirrubina total > 1,5 x limite superior do normal (LSN) (a menos que haja síndrome de Gilbert documentada)
• Aspartato aminotransferase (AST)/ transaminase glutâmico-oxaloacética sérica (SGOT) e alanina aminotransferase (ALT)/ transaminase glutâmico-pirúvica sérica (SGPT) > 2,5 x LSN (AST e ALT > 5 x LSN na presença de envolvimento hepático de colangiocarcinoma)
• Depuração de creatinina calculada ou medida de < 30 mL/min
• Têm amilase ou lipase > 2,0 x LSN

• Têm homeostase de fosfato de cálcio anormal:

  • Fósforo inorgânico fora dos limites normais locais
  • Cálcio sérico total corrigido fora dos limites normais locais

• Tem doença cardíaca clinicamente significativa, incluindo qualquer um dos seguintes:

  • Insuficiência cardíaca congestiva que requer tratamento (grau da New York Heart Association >= 2), fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 50% ou limite inferior local do normal conforme determinado por ecocardiograma (ECO) ou hipertensão não controlada
  • Presença de Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos (CTCAE) versão (v) 5.0 ou grau posterior >= 2 arritmias ventriculares, fibrilação atrial, bradicardia ou anormalidade de condução
  • Angina pectoris instável ou infarto agudo do miocárdio = < 3 meses antes da primeira dose do medicamento em estudo

  • Intervalo QT corrigido por Fridericia (QTcF) > 470 ms (homens e mulheres)

    • Nota: Se o QTcF for > 470 ms no primeiro eletrocardiograma (ECG), deve ser realizado um total de 3 ECGs separados por pelo menos 5 minutos. Se a média desses 3 resultados consecutivos para QTcF for =< 470 ms, o sujeito atende à elegibilidade a esse respeito
  • História conhecida de síndrome do QT longo congênito
• Teve um ataque isquêmico transitório recente (=< 3 meses) ou acidente vascular cerebral