Infigratinib vor der Operation zur Behandlung von Urothelkarzinomen der oberen Harnwege

Einschlusskriterien:

• Niedriggradige UTUC, die sich einer Nephroureterektomie oder Ureterektomie unterzieht, oder hochgradige UTUC, die für eine neoadjuvante Cisplatin-Chemotherapie entweder aufgrund medizinischer Komorbiditäten (z. B. Herzfunktionsstörung, Hörverlust, glomeruläre Filtrationsrate [GFR] < 50) oder basierend auf < 49 % Risikovorhersage einer nicht auf Organe beschränkten Erkrankung durch klinisches Nomogramm
• Halten Sie vor der Aufnahme ausreichend Biopsiegewebe für die Mutationsanalyse bereit, wie vom Studienpathologen festgelegt. Jede Biopsie von Index-UTUC-Gewebe, die innerhalb von 6 Wochen nach der Registrierung verfügbar ist, kann verwendet werden
• Berechnete oder gemessene Kreatinin-Clearance >= 30 ml/min
• Einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) haben =< 2
• In der Lage sind, die Einzelheiten der Studie zu lesen und/oder zu verstehen und einen schriftlichen Nachweis der Einverständniserklärung vorzulegen, wie vom Institutional Review Board (IRB)/Independent Ethics Committee (IEC) genehmigt
• sich von UE früherer systemischer Krebstherapien bis zum Ausgangswert oder Grad 1 erholt haben, mit Ausnahme von Alopezie
• Sind in der Lage, orale Medikamente zu schlucken und zu behalten
• Sind bereit und in der Lage, geplante Besuche, Behandlungspläne und Labortests einzuhalten
• Wenn eine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP) innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments einen negativen Schwangerschaftstest haben muss. Eine Frau ist nicht gebärfähig, wenn sie sich einer chirurgischen Sterilisation unterzogen hat (totale Hysterektomie oder bilaterale Tubenligatur oder bilaterale Ovarektomie mindestens 6 Wochen vor der Einnahme des Studienmedikaments) oder wenn sie postmenopausal ist und keinerlei Menstruationsblutung hatte, einschließlich Menstruationsblutung, unregelmäßige Blutungen, Schmierblutungen usw. für mindestens 12 Monate, mit einem entsprechenden klinischen Profil, und es gibt keine andere Ursache für Amenorrhoe (z. B. Hormontherapie, vorherige Chemotherapie). WOCBP und Männer, deren Sexualpartner WOCBP sind, müssen zustimmen, Barriereverhütung und eine zweite Form der hochwirksamen Empfängnisverhütung (Clinical Trials Facilitation Group, 2014) zu verwenden, während sie das Studienmedikament erhalten und für 3 Monate nach ihrer letzten Dosis des Studienmedikaments. Alternativ gilt auch die totale Abstinenz als hochwirksame Verhütungsmethode, wenn dies dem bevorzugten und üblichen Lebensstil der Probandin entspricht. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale, postovulatorische Methoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden. Sexuell aktive Männer müssen während der Einnahme des Medikaments und für 3 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments beim Geschlechtsverkehr ein Kondom verwenden und sollten während dieser Zeit kein Kind zeugen. Auch bei vasektomierten Männern sowie beim Geschlechtsverkehr mit einem männlichen Partner ist die Verwendung eines Kondoms erforderlich, um eine Abgabe des Arzneimittels über die Samenflüssigkeit zu verhindern

Ausschlusskriterien:

• Haben Sie eine Vorgeschichte einer anderen primären Malignität innerhalb von 3 Jahren, außer:

  • Angemessen behandeltes in situ-Karzinom des Gebärmutterhalses, Nicht-Melanom-Karzinom der Haut
  • Jeder andere unbehandelte Krebs, der vom behandelnden Arzt während des Studienzeitraums als geringes Progressionsrisiko eingestuft wird (z. B. Prostatakrebs mit niedrigem oder mittlerem Risiko)
  • Kurativ behandelte Malignome, von denen nicht erwartet wird, dass sie im Verlauf der Studie erneut auftreten oder behandelt werden müssen
• Unkontrollierten Blasenkrebs haben. Bei Patienten mit Blasenkrebs muss die Blase vor Beginn der Behandlung durch transurethrale Resektion von der Krankheit befreit werden, und es darf keine systemische Therapie erforderlich sein
• Haben Sie einen anderen medizinischen Zustand, der nach Einschätzung des Prüfarztes die Teilnahme des Probanden an der klinischen Studie aufgrund von Sicherheitsbedenken oder der Einhaltung der klinischen Studienverfahren verhindern würde
• Aktuelle Anzeichen einer Hornhaut- oder Netzhauterkrankung/Keratopathie haben, einschließlich, aber nicht beschränkt auf bullöse/bandige Keratopathie, Hornhautabrieb, Entzündung/Geschwür, Keratokonjunktivitis, bestätigt durch augenärztliche Untersuchung. Probanden mit asymptomatischen ophthalmologischen Zuständen, die vom Prüfarzt als minimales Risiko für die Studienteilnahme eingestuft wurden, können in die Studie aufgenommen werden
• Haben Sie eine Vorgeschichte und / oder aktuelle Anzeichen einer ausgedehnten Gewebeverkalkung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Weichgewebe, Nieren, Darm, Myokard, Gefäßsystem und Lunge, mit Ausnahme von verkalkten Lymphknoten, geringfügigen Lungenparenchymverkalkungen und asymptomatischer Koronarverkalkung
• Beeinträchtigung der gastrointestinalen (GI) Funktion oder GI-Erkrankung haben, die die Resorption von oralem Infigratinib signifikant verändern können (z. B. ulzerative Erkrankungen, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom, Dünndarmresektion)
• Aktuelle Hinweise auf endokrine Veränderungen der Calcium/Phosphat-Homöostase haben, z. B. Erkrankungen der Nebenschilddrüse, Nebenschilddrüsenentfernung in der Anamnese, Tumorlyse, Tumorkalzinose usw
• derzeit mit Wirkstoffen behandelt werden, die bekanntermaßen starke Induktoren oder Inhibitoren von CYP3A4 sind, und mit Medikamenten, die die Serum-Phosphor- und/oder Calciumkonzentration erhöhen. Die Probanden dürfen keine enzyminduzierenden Antiepileptika erhalten, einschließlich Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital und Primidon
• Grapefruit, Grapefruitsaft, Grapefruit-Hybriden, Granatäpfel, Sternfrüchte, Pomelos, Sevilla-Orangen oder Produkte, die Saft dieser Früchte enthalten, innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments konsumiert haben
• 7 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments Medikamente verwendet haben, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern und/oder mit einem Risiko für Torsades de Pointes (TdP) verbunden sind
• Amiodaron innerhalb von 90 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments verwendet haben
• derzeit therapeutische Dosen von Warfarin-Natrium oder anderen von Coumadin abgeleiteten Antikoagulanzien verwenden oder direkte Thrombininhibitoren (z. B. Argatroban) oder Faktor-Xa-Inhibitoren (z. B. Rivaroxaban) verwenden, die hauptsächlich durch CYP3A4 metabolisiert werden. Heparin und/oder niedermolekulare Heparine oder direkte Thrombininhibitoren und/oder Faktor-Xa-Inhibitoren, die nicht durch CYP3A4 metabolisiert werden (z. B. Dabigatran, Edoxaban), sind erlaubt
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) < 1.000/mm^3 (1,0 x 10^9/l)
• Blutplättchen < 100.000/mm^3 (75 x 10^9/l)
• Hämoglobin < 9,0 g/dl
• Gesamtbilirubin > 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (sofern kein dokumentiertes Gilbert-Syndrom vorliegt)
• Aspartat-Aminotransferase (AST)/ Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT) und Alanin-Aminotransferase (ALT)/ Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT) > 2,5 x ULN (AST und ALT > 5 x ULN bei Leberbeteiligung eines Cholangiokarzinoms)
• Berechnete oder gemessene Kreatinin-Clearance von < 30 ml/min
• Haben Sie Amylase oder Lipase > 2,0 x ULN

• anormale Calcium-Phosphat-Homöostase haben:

  • Anorganischer Phosphor außerhalb der ortsüblichen Grenzwerte
  • Korrigiertes Gesamtkalzium im Serum außerhalb der lokalen Normalgrenzen

• Haben Sie eine klinisch signifikante Herzerkrankung, einschließlich einer der folgenden:

  • Behandlungsbedürftige dekompensierte Herzinsuffizienz (Grad der New York Heart Association >= 2), linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % oder lokale Untergrenze des Normalwerts, bestimmt durch Echokardiogramm (ECHO), oder unkontrollierter Bluthochdruck
  • Vorhandensein von Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version (v) 5.0 oder höher Grad >= 2 ventrikuläre Arrhythmien, Vorhofflimmern, Bradykardie oder Leitungsstörung
  • Instabile Angina pectoris oder akuter Myokardinfarkt = < 3 Monate vor der ersten Dosis des Studienmedikaments

  • Korrigiertes QT-Intervall nach Fridericia (QTcF) > 470 ms (Männer und Frauen)

    • Hinweis: Wenn das QTcF im ersten Elektrokardiogramm (EKG) > 470 ms beträgt, sollten insgesamt 3 EKGs im Abstand von mindestens 5 Minuten durchgeführt werden. Wenn der Durchschnitt dieser 3 aufeinanderfolgenden Ergebnisse für QTcF = < 470 ms ist, erfüllt der Proband die Eignung in dieser Hinsicht
  • Bekannte Anamnese eines angeborenen Long-QT-Syndroms
• Hatten kürzlich (= < 3 Monate) eine transitorische ischämische Attacke oder einen Schlaganfall