Инфигратиниб перед операцией по лечению уротелиального рака верхних мочевых путей

Критерии включения:

• Имеют УРВМП низкой степени, перенесшие нефроуретерэктомию или уретерэктомию, или УРВМП высокой степени и не подходят для неоадъювантной химиотерапии цис-платином либо из-за сопутствующих заболеваний (например, сердечной дисфункции, потери слуха, скорости клубочковой фильтрации [СКФ] < 50), либо на основании < 49% прогнозирование риска не ограниченного органа заболевания по клинической номограмме
• Иметь адекватную биопсийную ткань для мутационного анализа, как это определено патологоанатомом, до зачисления. Можно использовать любую биопсию индексной ткани УРВМП, доступную в течение 6 недель после включения в исследование.
• Расчетный или измеренный клиренс креатинина >= 30 мл/мин
• Иметь статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2
• Способны читать и/или понимать детали исследования и предоставлять письменные доказательства информированного согласия, одобренные Институциональным наблюдательным советом (IRB)/Независимым комитетом по этике (IEC)
• Выздоровели от нежелательных явлений предыдущей системной противораковой терапии до исходного уровня или степени 1, за исключением алопеции.
• Способны глотать и удерживать пероральные лекарства
• Готовы и способны соблюдать запланированные визиты, план лечения и лабораторные анализы
• Если у женщины детородного возраста (WOCBP) должен быть отрицательный тест на беременность в течение 7 дней после приема первой дозы исследуемого препарата. Женщина не имеет детородного потенциала, если она подверглась хирургической стерилизации (тотальная гистерэктомия, двусторонняя перевязка маточных труб или двусторонняя овариэктомия не менее чем за 6 недель до приема исследуемого препарата) или если она находится в постменопаузе и у нее не было менструальных кровотечений любого рода, включая менструальный цикл, нерегулярные кровотечения, мажущие выделения и т. д. в течение не менее 12 месяцев при соответствующем клиническом профиле и отсутствии другой причины аменореи (например, гормональная терапия, предшествующая химиотерапия). WOCBP и мужчины, сексуальными партнерами которых являются WOCBP, должны согласиться использовать барьерную контрацепцию и вторую форму высокоэффективной контрацепции (Clinical Trials Facilitation Group, 2014) во время приема исследуемого препарата и в течение 3 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата. В качестве альтернативы полное воздержание также считается высокоэффективным методом контрацепции, если оно соответствует предпочтительному и обычному образу жизни субъекта. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции. Сексуально активные мужчины должны использовать презерватив во время полового акта во время приема препарата и в течение 3 месяцев после последней дозы исследуемого препарата и не должны иметь детей в течение этого периода. Презерватив необходимо использовать также мужчинам, подвергшимся вазэктомии, а также во время полового акта с партнером-мужчиной, чтобы предотвратить попадание препарата через семенную жидкость.

Критерий исключения:

• Иметь в анамнезе другое первичное злокачественное новообразование в течение 3 лет, за исключением:

  • Адекватно леченный in situ рак шейки матки, немеланомный рак кожи
  • Любой другой нелеченный рак, который, по мнению лечащего врача, имеет низкий риск прогрессирования в течение периода исследования (например, рак предстательной железы с низким или средним риском)
  • Радикально пролеченное злокачественное новообразование, которое, как ожидается, не будет рецидивировать или не потребует лечения в ходе исследования.
• Неконтролируемый рак мочевого пузыря. У пациентов с раком мочевого пузыря перед началом лечения мочевой пузырь должен быть очищен от болезни с помощью трансуретральной резекции, и им не требуется системная терапия.
• Наличие любого другого медицинского состояния, которое, по мнению исследователя, препятствует участию субъекта в клиническом исследовании из соображений безопасности или соблюдения процедур клинического исследования.
• Имеются текущие признаки заболевания/кератопатии роговицы или сетчатки, включая, помимо прочего, буллезную/полостную кератопатию, эрозию роговицы, воспаление/изъязвление, кератоконъюнктивит, подтвержденные офтальмологическим обследованием. Субъекты с бессимптомными офтальмологическими заболеваниями, которые, по оценке исследователя, представляют минимальный риск для участия в исследовании, могут быть включены в исследование.
• Наличие в анамнезе и/или текущих данных об обширной кальцификации тканей, включая, помимо прочего, мягкие ткани, почки, кишечник, миокард, сосудистую сеть и легкие, за исключением кальцификации лимфатических узлов, незначительных легочных паренхиматозных кальцификаций и бессимптомной коронарной кальцификации.
• Имеют нарушения функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболевания ЖКТ, которые могут значительно изменить абсорбцию перорального инфигратиниба (например, язвенные заболевания, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции, резекция тонкой кишки)
• Имеются текущие данные об эндокринных изменениях кальциево-фосфатного гомеостаза, например, нарушения паращитовидной железы, паратиреоидэктомия в анамнезе, лизис опухоли, опухолевый кальциноз и т. д.
• В настоящее время получают лечение препаратами, известными как сильные индукторы или ингибиторы CYP3A4, и препаратами, повышающими концентрацию фосфора и/или кальция в сыворотке. Субъектам не разрешается принимать противоэпилептические препараты, индуцирующие ферменты, включая карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал и примидон.
• Употребляли грейпфруты, грейпфрутовый сок, гибриды грейпфрутов, гранаты, звездные фрукты, помело, севильские апельсины или продукты, содержащие сок этих фруктов, в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• Принимали лекарства, о которых известно, что они удлиняют интервал QT и/или связаны с риском torsades de pointes (TdP) за 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• Принимали амиодарон в течение 90 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• В настоящее время используют терапевтические дозы варфарина натрия или любых других антикоагулянтов, производных кумадина, или используют прямые ингибиторы тромбина (например, аргатробан) или ингибиторы фактора Ха (например, ривароксабан), которые в основном метаболизируются CYP3A4. Разрешены гепарин и/или низкомолекулярные гепарины, или прямые ингибиторы тромбина, и/или ингибиторы фактора Ха, которые не метаболизируются CYP3A4 (например, дабигатран, эдоксабан).
• Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) < 1000/мм^3 (1,0 x 10^9/л)
• Тромбоциты < 100 000/мм^3 (75 x 10^9/л)
• Гемоглобин < 9,0 г/дл
• Общий билирубин > 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) (за исключением документально подтвержденного синдрома Жильбера)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ)/глутамин-оксалоуксусная трансаминаза сыворотки (SGOT) и аланинаминотрансфераза (АЛТ)/глутамин-пировиноградная трансаминаза сыворотки (SGPT) > 2,5 x ULN (AST и ALT > 5 x ULN при наличии поражения печени холангиокарциномой)
• Расчетный или измеренный клиренс креатинина < 30 мл/мин.
• Уровень амилазы или липазы > 2,0 x ВГН

• Имеют аномальный кальциево-фосфатный гомеостаз:

  • Неорганический фосфор за пределами местных норм
  • Общий скорректированный кальций сыворотки вне пределов локальной нормы

• Наличие клинически значимого сердечного заболевания, включая любое из следующего:

  • Застойная сердечная недостаточность, требующая лечения (оценка по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации >= 2), фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50% или локальная нижняя граница нормы, определяемая с помощью эхокардиограммы (ЭХО), или неконтролируемая артериальная гипертензия
  • Наличие общих терминологических критериев нежелательных явлений (CTCAE) версия (v) 5.0 или более поздняя степень >= 2 желудочковых аритмии, мерцательная аритмия, брадикардия или нарушение проводимости
  • Нестабильная стенокардия или острый инфаркт миокарда = < 3 месяцев до первой дозы исследуемого препарата

  • Скорректированный интервал QT по Fridericia (QTcF)> 470 мс (самцы и самки)

    • Примечание. Если QTcF > 470 мс на первой электрокардиографии (ЭКГ), необходимо выполнить в общей сложности 3 ЭКГ с интервалом не менее 5 минут. Если среднее из этих 3 последовательных результатов для QTcF составляет = < 470 мс, субъект соответствует требованиям в этом отношении.
  • Известный анамнез врожденного синдрома удлиненного интервала QT
• Недавняя (=< 3 месяцев) транзиторная ишемическая атака или инсульт