Infigratinib před operací pro léčbu uroteliálního karcinomu horního traktu

Kritéria pro zařazení:

• Mají UTUC nízkého stupně podstupující nefroureterektomii nebo ureterektomii nebo UTUC vysokého stupně a nejsou způsobilí pro neoadjuvantní chemoterapii cis-platinou buď kvůli zdravotním komorbiditám (např. srdeční dysfunkce, ztráta sluchu, glomerulární filtrace [GFR] < 50), nebo na základě < 49% predikce rizika onemocnění neomezeného na orgány pomocí klinického nomogramu
• Před zařazením mějte k dispozici adekvátní bioptickou tkáň pro mutační analýzu, jak určí patolog studie. Může být použita jakákoliv biopsie indexové tkáně UTUC dostupná do 6 týdnů od zařazení
• Vypočtená nebo naměřená clearance kreatininu >= 30 ml/min
• Mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Jsou schopni číst a/nebo porozumět podrobnostem studie a poskytnout písemný důkaz informovaného souhlasu schváleného Institutional Review Board (IRB)/Independent Ethics Committee (IEC)
• se zotavil z AE předchozích systémových protinádorových terapií na výchozí stav nebo stupeň 1, s výjimkou alopecie
• Jsou schopni polykat a uchovávat perorální léky
• Jsou ochotni a schopni dodržovat plánované návštěvy, plán léčby a laboratorní testy
• Pokud žena ve fertilním věku (WOCBP), musí mít negativní těhotenský test do 7 dnů od první dávky studovaného léku. Žena není v plodném věku, pokud podstoupila chirurgickou sterilizaci (totální hysterektomii nebo bilaterální tubární ligaci nebo bilaterální ooforektomii alespoň 6 týdnů před užitím studovaného léku) nebo pokud je po menopauze a neměla žádné menstruační krvácení jakéhokoli druhu, včetně menstruační období, nepravidelné krvácení, špinění atd. po dobu alespoň 12 měsíců, s odpovídajícím klinickým profilem a neexistuje žádná jiná příčina amenorey (např. hormonální terapie, předchozí chemoterapie). WOCBP a muži, jejichž sexuálními partnery jsou WOCBP, musí souhlasit s používáním bariérové ​​antikoncepce a druhé formy vysoce účinné antikoncepce (Clinical Trials Facilitation Group, 2014) při užívání studovaného léku a po dobu 3 měsíců po poslední dávce studovaného léku. Alternativně je za vysoce účinnou metodu antikoncepce považována také úplná abstinence, pokud je v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce. Sexuálně aktivní muži musí během pohlavního styku při užívání drogy a 3 měsíce po poslední dávce studovaného léku používat kondom a během této doby by neměli zplodit dítě. Kondom musí používat také muži po vasektomii a také při pohlavním styku s mužským partnerem, aby se zabránilo dodání léku semennou tekutinou.

Kritéria vyloučení:

• Mít v anamnéze další primární malignitu do 3 let s výjimkou:

  • Adekvátně léčený in situ karcinom děložního čípku, nemelanomový karcinom kůže
  • Jakákoli jiná neléčená rakovina, kterou ošetřující lékař považuje za s nízkým rizikem progrese během období studie (jako je rakovina prostaty s nízkým nebo středním rizikem)
  • Kurativně léčená malignita, u které se neočekává, že bude mít recidivu nebo bude vyžadovat léčbu v průběhu studie
• Máte nekontrolovanou rakovinu močového měchýře. U pacientů s rakovinou močového měchýře musí být před zahájením léčby vyčištěn močový měchýř transuretrální resekcí a nesmějí potřebovat systémovou léčbu
• Máte jakýkoli jiný zdravotní stav, který by podle úsudku zkoušejícího bránil subjektu v účasti na klinické studii kvůli obavám o bezpečnost nebo dodržování postupů klinické studie
• Mít aktuální důkazy o poruchách/keratopatii rohovky nebo sítnice včetně, ale bez omezení, bulózní/pásové keratopatie, abrazi rohovky, zánětu/ulcerace, keratokonjunktivitidy, potvrzené oftalmologickým vyšetřením. Do studie mohou být zařazeni jedinci s asymptomatickými oftalmologickými stavy, u kterých výzkumník usoudil, že představují minimální riziko pro účast ve studii.
• Mít v anamnéze a/nebo v současnosti známky rozsáhlé kalcifikace tkání včetně, ale bez omezení, měkkých tkání, ledvin, střeva, myokardu, vaskulatury a plic s výjimkou kalcifikovaných lymfatických uzlin, drobných kalcifikací plicního parenchymu a asymptomatické koronární kalcifikace
• Máte poruchu gastrointestinální (GI) funkce nebo onemocnění GI, které může významně změnit absorpci perorálního infigratinibu (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom, resekce tenkého střeva)
• Mít aktuální důkazy o endokrinních změnách vápníkové/fosfátové homeostázy, např. poruchy příštítných tělísek, paratyreoidektomii v anamnéze, nádorovou lýzu, nádorovou kalcinózu atd.
• V současné době dostávají léčbu látkami, které jsou známými silnými induktory nebo inhibitory CYP3A4, a léky, které zvyšují koncentraci fosforu a/nebo vápníku v séru. Subjektům není povoleno užívat antiepileptika indukující enzymy, včetně karbamazepinu, fenytoinu, fenobarbitalu a primidonu
• Konzumovali grapefruit, grapefruitovou šťávu, hybridy grapefruitu, granátová jablka, hvězdicové plody, pomela, sevillské pomeranče nebo produkty obsahující šťávu z těchto plodů během 7 dnů před první dávkou studovaného léku
• Užili léky, o kterých je známo, že prodlužují QT interval a/nebo jsou spojeny s rizikem torsades de pointes (TdP) 7 dní před první dávkou studovaného léku
• Užili amiodaron během 90 dnů před první dávkou studovaného léku
• V současné době používají terapeutické dávky warfarinu sodného nebo jakýchkoli jiných antikoagulancií odvozených od kumadinu nebo používají přímé inhibitory trombinu (např. argatroban) nebo inhibitory faktoru Xa (např. rivaroxaban), které jsou primárně metabolizovány CYP3A4. Heparin a/nebo nízkomolekulární hepariny nebo přímé inhibitory trombinu a/nebo inhibitory faktoru Xa, které nejsou metabolizovány CYP3A4 (např. dabigatran, edoxaban), jsou povoleny
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) < 1 000/mm^3 (1,0 x 10^9/l)
• Krevní destičky < 100 000/mm^3 (75 x 10^9/L)
• Hemoglobin < 9,0 g/dl
• Celkový bilirubin > 1,5 x horní hranice normy (ULN) (pokud není dokumentován Gilbertův syndrom)
• Aspartátaminotransferáza (AST)/sérová glutamát-oxalooctová transamináza (SGOT) a alaninaminotransferáza (ALT)/sérová glutamát-pyruvictransamináza (SGPT) > 2,5 x ULN (AST a ALT > 5 x ULN v přítomnosti jaterního postižení cholangiokarcinomem)
• Vypočtená nebo naměřená clearance kreatininu < 30 ml/min
• Mít amylázu nebo lipázu > 2,0 x ULN

• Máte abnormální kalcium-fosfátovou homeostázu:

  • Anorganický fosfor mimo místní normální limity
  • Celkový korigovaný sérový vápník mimo místní normální limity

• Máte klinicky významné onemocnění srdce, včetně některého z následujících:

  • Městnavé srdeční selhání vyžadující léčbu (stupeň New York Heart Association >= 2), ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 % nebo místní dolní hranice normálu podle echokardiogramu (ECHO) nebo nekontrolovaná hypertenze
  • Přítomnost obecných terminologických kritérií pro nežádoucí příhody (CTCAE) verze (v) 5.0 nebo vyšší stupeň >= 2 komorové arytmie, fibrilace síní, bradykardie nebo poruchy vedení
  • Nestabilní angina pectoris nebo akutní infarkt myokardu =< 3 měsíce před první dávkou studovaného léku

  • Opravený interval QT pomocí Fridericia (QTcF) > 470 ms (muži a ženy)

    • Poznámka: Pokud je QTcF > 470 ms při první elektrokardiografii (EKG), měla by být provedena celkem 3 EKG s odstupem alespoň 5 minut. Pokud je průměr těchto 3 po sobě jdoucích výsledků pro QTcF =< 470 ms, subjekt v tomto ohledu splňuje způsobilost
  • Známá anamnéza vrozeného syndromu dlouhého QT intervalu
• Prodělal(a) jste nedávno (=< 3 měsíce) tranzitorní ischemickou ataku nebo cévní mozkovou příhodu