Estudio RI para evaluar y comparar los parámetros farmacocinéticos de MD1003 en pacientes con insuficiencia renal y sujetos sanos

Criterios de inclusión:

Para la elegibilidad en el ensayo, los sujetos y los pacientes deben cumplir con todos los siguientes criterios de inclusión:

1. Sujetos masculinos o femeninos, de 18 a 75 años inclusive

2. Las mujeres que participen en este estudio deben estar en edad fértil o utilizar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante todo el estudio y durante 1 mes después de finalizar el tratamiento, como se describe a continuación:

   • Cese de la menstruación durante al menos 12 meses debido a insuficiencia ovárica;
   • Esterilización quirúrgica como ooforectomía bilateral, histerectomía o insuficiencia ovárica documentada médicamente;
   • Usar un método anticonceptivo no hormonal altamente efectivo (oclusión tubárica bilateral, pareja vasectomizada o dispositivo intrauterino);
   • Anticoncepción doble con barrera Y método hormonal altamente eficaz de anticoncepción (anticoncepción hormonal combinada de estrógeno y progestágeno oral, intravaginal o transdérmica asociada con la inhibición de la ovulación, anticoncepción hormonal oral, inyectable o implantable de progestágeno solo asociada con la inhibición de la ovulación o del sistema liberador de hormonas intrauterino ). La anticoncepción hormonal debe iniciarse al menos un mes antes de la inclusión.
3. Prueba de embarazo en suero negativa en la selección (si corresponde);
4. Función hepática normal;
5. Sujeto no fumador o fumador de no más de 5 cigarrillos al día;
6. Firmar un consentimiento informado por escrito antes de la selección;
7. Cobertura del Sistema de Seguros de Salud y/o en cumplimiento de las recomendaciones de la Ley Nacional vigente en materia de investigación biomédica.

Para pacientes con insuficiencia renal:

1. Pacientes con insuficiencia renal con disminución leve del aclaramiento de creatinina estimado (CLcr) (60 ≤ CLcr ≤ 89 mL.min) o con disminución moderada de CLcr (30 ≤ CLcr ≤ 59 mL.min) o disminución severa de CLcr (15 ≤ CLcr ≤ 29 mL.min) utilizando la ecuación de Cockcroft-Gault;
2. Presión arterial supina ≤ 170/110 mmHg;
3. Insuficiencia renal documentada indicada por un aclaramiento de creatinina estimado reducido dentro de los 12 meses posteriores a la selección o más;
4. Función renal estable evidenciada por una diferencia de ≤ 30 % en dos evaluaciones del aclaramiento de creatinina estimado en dos ocasiones distintas separadas por al menos 28 días, siendo una medición el valor en la selección;
5. Índice de Masa Corporal (IMC) entre 20 y 34 kg/m2 inclusive.

Para sujetos sanos con función renal normal:

1. Considerado como saludable después de una evaluación clínica integral (antecedentes médicos detallados y examen físico completo);
2. Aclaramiento de creatinina estimado (CLcr) ≥ 90 ml/min;
3. Sin proteinuria (< 0,15 g/L determinada por análisis de orina);
4. Índice de masa corporal (IMC) entre 20 y 30 kg/m2 inclusive y peso corporal (BW) no inferior a 55 kg;

5. Presión arterial (PA) y frecuencia cardíaca (FC) normales en la visita de selección después de 10 minutos en posición supina:

   • 90 mmHg ≤ Presión arterial sistólica (PAS) ≤ 145 mmHg,
   • 50 mmHg ≤ Presión arterial diastólica (PAD) ≤ 90 mmHg,
   • 45 lpm ≤ FC ≤ 90 lpm,
   • O considerados NC por los investigadores;

6. Registro de ECG normal en un ECG de 12 derivaciones en la visita de selección:

   • 120 < RP < 220ms,
   • QRS < 110ms,
   • QTcf ≤ 430 ms para hombre y < 450 ms para mujer,
   • No hay señales de ningún problema de automatismo sinusal,
   • O considerados NC por los investigadores;
7. Parámetros de laboratorio dentro del rango normal del laboratorio (hematológicos, análisis de química sanguínea, análisis de orina). Se pueden aceptar valores individuales fuera del rango normal si el investigador los considera clínicamente no relevantes;
8. Hábitos dietéticos normales;
9. Emparejado con al menos 1 paciente con insuficiencia renal por grupo étnico, sexo, edad (+/- 10 años) e IMC (+/- 20%).

Criterio de exclusión:

1. Antígeno de superficie de hepatitis B (HBs) positivo o anticuerpo contra el virus de la hepatitis C (VHC), o resultados positivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) 1 o 2 pruebas);
2. Antecedentes o presencia de abuso de drogas o alcohol (consumo de alcohol > 40 gramos/día);
3. Sujeto/Paciente que, a juicio del Investigador, es probable que no cumpla o no coopere durante el estudio, o no pueda cooperar debido a un problema de lenguaje, desarrollo mental deficiente;
4. Sujeto/Paciente que no puede ser contactado en caso de emergencia;
5. Antecedentes o presencia de alergia o reacciones inusuales a algunos medicamentos o anestésicos o hipersensibilidad conocida al producto de investigación o sus excipientes (incluida la intolerancia a la lactosa);
6. Cualquier ingesta de medicamentos dentro de los 3 meses que pueda interferir con la absorción, distribución, metabolismo o excreción del fármaco del estudio, o cualquier medicamento que pueda resultar en la inducción o inhibición de enzimas microsomales;
7. Sujeto/Paciente que se encuentra en período de exclusión de un estudio previo;
8. Supervisión administrativa o judicial;
9. Donación de sangre (incluso en el marco de un ensayo clínico) dentro de los 2 meses anteriores a la administración o donación de sangre planificada durante el estudio o dentro de los 2 meses posteriores a la participación en el estudio;
10. Sujeto/Paciente que está embarazada o amamantando. El Sujeto/Paciente no debe inscribirse si planea quedar embarazada durante el tiempo de participación en el estudio;
11. Consumo excesivo de bebidas con bases xantinas (> 4 tazas o vasos/día);
12. Resultados positivos de la detección de drogas de abuso;
13. Ingesta de cualquier alimento o bebida que contenga pomelo o jugo de pomelo en las 48 horas anteriores a la primera dosis y la imposibilidad de interrumpir dicha ingesta durante el estudio;
14. Evidencia o antecedentes de enfermedades hematológicas, endocrinas, pulmonares, gastrointestinales, cardiovasculares, hepáticas, psiquiátricas, neurológicas, metabólicas, sistémicas, infecciosas o alérgicas clínicamente significativas y no controladas (incluidas alergias o hipersensibilidad a medicamentos, pero excluyendo alergias estacionales, asintomáticas y no tratadas en el momento de la dosificación);
15. anestesia general dentro de los 3 meses anteriores a la administración;
16. Cirugía mayor dentro de los 28 días previos a la inclusión o cirugía mayor planificada durante los próximos 6 meses.

Para pacientes con insuficiencia renal:

1. Historia de trasplante renal;
2. El paciente tiene evidencia de una condición médica clínicamente importante e inestable que no sea insuficiencia renal;
3. El paciente tiene una exacerbación aguda o una función renal inestable, indicada por el empeoramiento de los signos clínicos y/o de laboratorio de insuficiencia renal, dentro de las 4 semanas anteriores a la administración del fármaco del estudio;
4. Pacientes sometidos a cualquier método de diálisis o hemofiltración;
5. Trastornos o cirugía del tracto gastrointestinal que pueden interferir con la absorción del fármaco o pueden influir de otro modo en la farmacocinética del medicamento en investigación (p. ej., enfermedad inflamatoria intestinal, resecciones del intestino delgado o grueso, etc.);
6. Antecedentes de enfermedad febril dentro de los 5 días anteriores a la dosificación;
7. Evidencia de enfermedad hepática clínicamente significativa o daño hepático (p. ej., hepatitis B o C, hepatitis autoinmune, cirrosis biliar primaria, enfermedad del hígado graso no alcohólico, aspartato aminotransferasa (AST) o alanina aminotransferasa (ALT) elevada que se considera clínicamente significativa por el investigador, etc). Presencia o antecedentes de hipersensibilidad a fármacos proteicos o enfermedad alérgica diagnosticada y tratada por un médico;
8. Cualquier ingesta de fármaco durante las 2 semanas o las 5 semividas del fármaco que preceden a la primera administración.

Para sujetos sanos con función renal normal:

1. Cualquier antecedente o presencia de enfermedad renal.
2. Dolores de cabeza frecuentes (> dos veces al mes) y/o migrañas, náuseas y/o vómitos recurrentes;
3. Hipotensión sintomática cualquiera que sea la disminución de la presión arterial o hipotensión postural asintomática definida por una disminución de la PAS (≥20 mmHg) o la PAD (≥20 mmHg) dentro de los dos minutos al cambiar de la posición supina a la de pie;
4. Incapacidad para abstenerse de un esfuerzo muscular intenso;
5. Cualquier ingesta de fármaco (excepto paracetamol 3 g/d o anticonceptivos) durante las 2 semanas o 5 semividas del fármaco anteriores a la primera administración;
6. Sujeto que recibiría más de 4500 euros como indemnizaciones por su participación en investigación biomédica en los últimos 12 meses, incluidas las indemnizaciones por el presente estudio.