RI-onderzoek om de farmacokinetische parameters van MD1003 te beoordelen en te vergelijken bij patiënten met nierinsufficiëntie en gezonde proefpersonen

Inclusiecriteria:

Om in aanmerking te komen voor het onderzoek, moeten proefpersonen en patiënten aan alle volgende opnamecriteria voldoen:

1. Mannelijke of vrouwelijke proefpersonen, in de leeftijd van 18 tot en met 75 jaar

2. Vrouwen die aan dit onderzoek deelnemen, moeten niet zwanger kunnen worden of zeer effectieve anticonceptie gebruiken gedurende de volledige duur van het onderzoek en gedurende 1 maand na het einde van de behandeling, zoals hieronder beschreven:

   • Stopzetting van de menstruatie gedurende ten minste 12 maanden als gevolg van ovarieel falen;
   • Chirurgische sterilisatie zoals bilaterale ovariëctomie, hysterectomie of medisch gedocumenteerd ovarieel falen;
   • Gebruik van een zeer effectieve niet-hormonale anticonceptiemethode (bilaterale occlusie van de eileiders, gesteriliseerde partner of spiraaltje);
   • Dubbele anticonceptie met barrière EN zeer effectieve hormonale anticonceptiemethode (orale, intravaginale of transdermale gecombineerde oestrogeen- en progestageenhormonale anticonceptie geassocieerd met remming van de ovulatie, orale, injecteerbare of implanteerbare hormonale anticonceptie met alleen progestageen geassocieerd met remming van de ovulatie of intra-uterien hormoonafgevend systeem ). De hormonale anticonceptie moet minimaal een maand voor opname worden gestart.
3. Negatieve serumzwangerschapstest bij screening (indien van toepassing);
4. Normale leverfunctie;
5. Niet-roker of roker van niet meer dan 5 sigaretten per dag;
6. Ondertekening van een schriftelijke geïnformeerde toestemming voorafgaand aan selectie;
7. Gedekt door het ziekteverzekeringssysteem en/of in overeenstemming met de aanbevelingen van de geldende nationale wetgeving met betrekking tot biomedisch onderzoek.

Voor patiënten met nierinsufficiëntie:

1. Patiënten met een nierfunctiestoornis met een lichte daling van de geschatte creatinineklaring (CLcr) (60 ≤ CLcr ≤ 89 ml.min) of met een matige daling van de CLcr (30 ≤ CLcr ≤ 59 ml.min) of een ernstige daling van de CLcr (15 ≤ CLcr ≤ 29 ml.min) met behulp van de Cockcroft-Gault-vergelijking;
2. Liggende bloeddruk ≤ 170/110 mmHg;
3. Gedocumenteerde nierfunctiestoornis aangegeven door verminderde geschatte creatinineklaring binnen 12 maanden na screening of langer;
4. Stabiele nierfunctie zoals blijkt uit een verschil van ≤ 30% in twee evaluaties van de geschatte creatinineklaring op twee afzonderlijke gelegenheden met een tussenpoos van ten minste 28 dagen, waarbij één meting de waarde bij screening was;
5. Body Mass Index (BMI) tussen 20 en 34 kg/m2.

Voor gezonde proefpersonen met een normale nierfunctie:

1. Beschouwd als gezond na een uitgebreide klinische beoordeling (gedetailleerde medische geschiedenis en volledig lichamelijk onderzoek);
2. Geschatte creatinineklaring (CLcr) ≥ 90 ml/min;
3. Geen proteïnurie (< 0,15 g/L bepaald door urineonderzoek);
4. Body Mass Index (BMI) tussen 20 en 30 kg/m2 en lichaamsgewicht (BW) niet lager dan 55 kg;

5. Normale bloeddruk (BP) en hartslag (HR) bij het screeningsbezoek na 10 minuten in rugligging:

   • 90 mmHg ≤ systolische bloeddruk (SBP) ≤ 145 mmHg,
   • 50 mmHg ≤ diastolische bloeddruk (DBP) ≤ 90 mmHg,
   • 45 bpm ≤ HR ≤ 90 bpm,
   • Of door onderzoekers als NC's beschouwd;

6. Normale ECG-opname op een 12-leads ECG tijdens het screeningsbezoek:

   • 120 < PR < 220 ms,
   • QRS < 110 ms,
   • QTcf ≤ 430 ms voor mannen en < 450 ms voor vrouwen,
   • Geen teken van enig probleem van sinusaal automatisme,
   • Of door onderzoekers als NC's beschouwd;
7. Laboratoriumparameters binnen het normale bereik van het laboratorium (hematologische, bloedchemische tests, urineonderzoek). Individuele waarden buiten het normale bereik kunnen worden geaccepteerd als ze door de onderzoeker als klinisch niet-relevant worden beoordeeld;
8. Normale voedingsgewoonten;
9. Komt overeen met ten minste 1 patiënt met nierfunctiestoornis per etnische groep, geslacht, leeftijd (+/- 10 jaar) en BMI (+/- 20%).

Uitsluitingscriteria:

1. Positief Hepatitis B-oppervlak (HBs)-antigeen of anti-Hepatitis C-virus (HCV)-antilichaam, of positieve resultaten voor tests met humaan immunodeficiëntievirus (HIV) 1 of 2);
2. Voorgeschiedenis of aanwezigheid van drugs- of alcoholmisbruik (alcoholgebruik > 40 gram/dag);
3. Proefpersoon/patiënt die naar het oordeel van de onderzoeker waarschijnlijk niet meewerkt of niet meewerkt tijdens het onderzoek, of niet in staat is om mee te werken vanwege een taalprobleem, een slechte mentale ontwikkeling;
4. Proefpersoon/Patiënt die in geval van nood niet bereikbaar is;
5. Voorgeschiedenis of aanwezigheid van allergie of ongebruikelijke reacties op sommige geneesmiddelen of anesthetica of bekende overgevoeligheid voor het onderzoeksproduct of zijn hulpstoffen (inclusief lactose-intolerantie);
6. Elke inname van medicatie binnen 3 maanden die de absorptie, distributie, metabolisme of uitscheiding van het onderzoeksgeneesmiddel kan verstoren, of medicatie die kan leiden tot inductie of remming van microsomale enzymen;
7. Proefpersoon/Patiënt die zich in de uitsluitingsperiode van een eerder onderzoek bevindt;
8. Administratief of juridisch toezicht;
9. Bloeddonatie (ook in het kader van een klinische proef) binnen 2 maanden vóór toediening of bloeddonatie gepland tijdens het onderzoek of binnen 2 maanden na deelname aan het onderzoek;
10. Proefpersoon/patiënt die zwanger is of borstvoeding geeft. Proefpersoon/patiënt mag niet worden ingeschreven als ze van plan is zwanger te worden tijdens de deelname aan het onderzoek;
11. Overmatige consumptie van dranken met xanthine-bases (> 4 kopjes of glazen / dag);
12. Positieve resultaten van screening op misbruik van drugs;
13. Inname van voedsel of drank die grapefruit of grapefruitsap bevat binnen 48 uur voorafgaand aan de eerste dosering en het onvermogen om dergelijke inname tijdens het onderzoek te stoppen;
14. Bewijs of voorgeschiedenis van klinisch significante ongecontroleerde hematologische, endocriene, pulmonale, gastro-intestinale, cardiovasculaire, hepatische, psychiatrische, neurologische, metabole, systemische, infectieuze of allergische aandoeningen (inclusief overgevoeligheid voor geneesmiddelen of allergieën, maar exclusief onbehandelde, asymptomatische, seizoensgebonden allergieën op het moment van dosering);
15. Algemene anesthesie binnen 3 maanden voor toediening;
16. Grote operatie binnen 28 dagen voorafgaand aan opname of grote operatie gepland in de komende 6 maanden.

Voor patiënten met nierinsufficiëntie:

1. Geschiedenis van niertransplantatie;
2. De patiënt heeft aanwijzingen voor een onstabiele, klinisch belangrijke medische aandoening anders dan een verminderde nierfunctie;
3. De patiënt heeft een acute exacerbatie of onstabiele nierfunctie, zoals aangegeven door verergering van klinische en/of laboratoriumtekenen van nierinsufficiëntie, binnen de 4 weken vóór toediening van het onderzoeksgeneesmiddel;
4. Patiënten die een methode van dialyse of hemofiltratie ondergaan;
5. Aandoeningen of operaties aan het maagdarmkanaal die de absorptie van het geneesmiddel kunnen verstoren of anderszins de farmacokinetiek van het geneesmiddel voor onderzoek kunnen beïnvloeden (bijv. inflammatoire darmziekte, resecties van de dunne of dikke darm, enz.);
6. Geschiedenis van koortsachtige ziekte binnen 5 dagen voorafgaand aan dosering;
7. Bewijs van klinisch significante leverziekte of leverbeschadiging (bijv. hepatitis B of C, auto-immuunhepatitis, primaire biliaire cirrose, niet-alcoholische leververvetting, verhoogde aspartaataminotransferase (AST) of alanineaminotransferase (ALT) die door de Onderzoeker, enz.). Aanwezigheid of geschiedenis van overgevoeligheid voor eiwitgeneesmiddelen, of allergische ziekte gediagnosticeerd en behandeld door een arts;
8. Elke medicijninname tijdens de 2 weken of 5 halfwaardetijden van het medicijn voorafgaand aan de eerste toediening.

Voor gezonde proefpersonen met een normale nierfunctie:

1. Elke voorgeschiedenis of aanwezigheid van nierziekte
2. Frequente hoofdpijn (> twee keer per maand) en/of migraine, terugkerende misselijkheid en/of braken;
3. Symptomatische hypotensie ongeacht de verlaging van de bloeddruk of asymptomatische posturale hypotensie gedefinieerd door een verlaging van SBP (≥20 mmHg) of DBP (≥20 mmHg) binnen twee minuten bij het wisselen van liggende naar staande houding;
4. Onvermogen om zich te onthouden van intensieve spierinspanning;
5. Elke inname van een geneesmiddel (behalve paracetamol 3 g/d of anticonceptie) gedurende de 2 weken of 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel voorafgaand aan de eerste toediening;
6. Proefpersoon die meer dan 4500 euro zou ontvangen als vergoeding voor zijn deelname aan biomedisch onderzoek in de afgelopen 12 maanden, inclusief de vergoedingen voor de huidige studie.