Estudo RI para avaliar e comparar os parâmetros farmacocinéticos de MD1003 em pacientes com insuficiência renal e indivíduos saudáveis

Critério de inclusão:

Para elegibilidade para o estudo, os indivíduos e pacientes devem atender a todos os seguintes critérios de inclusão:

1. Indivíduos do sexo masculino ou feminino, com idade entre 18 e 75 anos, inclusive

2. As mulheres que participam deste estudo devem ter potencial para não engravidar ou usar métodos contraceptivos altamente eficazes durante todo o estudo e por 1 mês após o término do tratamento, conforme descrito abaixo:

   • Cessação da menstruação por pelo menos 12 meses devido a falência ovariana;
   • Esterilização cirúrgica, como ooforectomia bilateral, histerectomia ou insuficiência ovariana clinicamente documentada;
   • Usar um método contraceptivo não hormonal altamente eficaz (oclusão tubária bilateral, parceiro vasectomizado ou dispositivo intra-uterino);
   • Contracepção dupla com barreira E método hormonal altamente eficaz de contracepção (contracepção oral, intravaginal ou transdérmica combinada de estrogênio e progestagênio associada à inibição da ovulação, contracepção hormonal oral, injetável ou implantável apenas com progestagênio associada à inibição da ovulação ou sistema intrauterino de liberação de hormônio ). A contracepção hormonal deve ser iniciada pelo menos um mês antes da inclusão.
3. Teste de gravidez sérico negativo na triagem (se aplicável);
4. Função hepática normal;
5. Sujeito não fumante ou fumante de não mais de 5 cigarros por dia;
6. Assinando um consentimento informado por escrito antes da seleção;
7. Coberto pelo Sistema de Seguro de Saúde e/ou em conformidade com as recomendações da Legislação Nacional em vigor relativa à investigação biomédica.

Para pacientes com insuficiência renal:

1. Pacientes com insuficiência renal com diminuição leve na depuração estimada de creatinina (CLcr) (60 ≤ CLcr ≤ 89 mL.min) ou com diminuição moderada de CLcr (30 ≤ CLcr ≤ 59 mL.min) ou diminuição grave de CLcr (15 ≤ CLcr ≤ 29 mL.min) pela equação de Cockcroft-Gault;
2. Pressão arterial supina ≤ 170/110 mmHg;
3. Insuficiência renal documentada indicada por depuração de creatinina estimada reduzida dentro de 12 meses de triagem ou mais;
4. Função renal estável evidenciada por diferença ≤ 30% em duas avaliações da depuração de creatinina estimada em duas ocasiões separadas separadas por pelo menos 28 dias com uma medição sendo o valor na triagem;
5. Índice de Massa Corporal (IMC) entre 20 e 34 kg/m2 inclusive.

Para indivíduos saudáveis ​​com função renal normal:

1. Considerado saudável após avaliação clínica completa (histórico detalhado e exame físico completo);
2. Depuração estimada de creatinina (CLcr) ≥ 90 mL/min;
3. Sem proteinúria (< 0,15 g/L determinado por urinálise);
4. Índice de Massa Corporal (IMC) entre 20 e 30 kg/m2 inclusive e peso corporal (PC) não inferior a 55 kg;

5. Pressão arterial (PA) e frequência cardíaca (FC) normais na consulta de triagem após 10 minutos em decúbito dorsal:

   • 90 mmHg ≤ Pressão Arterial Sistólica (PAS) ≤ 145 mmHg,
   • 50 mmHg ≤ Pressão Arterial Diastólica (PAD) ≤ 90 mmHg,
   • 45 bpm ≤ FC ≤ 90 bpm,
   • Ou considerados NCs pelos investigadores;

6. Gravação de ECG normal em um ECG de 12 derivações na visita de triagem:

   • 120 < PR < 220 ms,
   • QRS < 110 ms,
   • QTcf ≤ 430 ms para homens e < 450 ms para mulheres,
   • Nenhum sinal de qualquer problema de automatismo sinusal,
   • Ou considerados NCs pelos investigadores;
7. Parâmetros laboratoriais dentro da faixa normal do laboratório (hematológicos, testes de química do sangue, análise de urina). Valores individuais fora da faixa normal podem ser aceitos se julgados clinicamente não relevantes pelo Investigador;
8. Hábitos alimentares normais;
9. Correspondente a pelo menos 1 paciente com insuficiência renal por grupo étnico, sexo, idade (+/- 10 anos) e IMC (+/- 20%).

Critério de exclusão:

1. Positivo antígeno de superfície da Hepatite B (HBs) ou anticorpo anti-vírus da Hepatite C (HCV), ou resultados positivos para testes do Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) 1 ou 2);
2. História ou presença de abuso de drogas ou álcool (consumo de álcool > 40 gramas/dia);
3. Sujeito/Paciente que, no julgamento do Investigador, provavelmente não está de acordo ou não coopera durante o estudo, ou incapaz de cooperar devido a um problema de linguagem, desenvolvimento mental deficiente;
4. Sujeito/Paciente que não pode ser contatado em caso de emergência;
5. Histórico ou presença de alergia ou reações incomuns a algumas drogas ou anestésicos ou hipersensibilidade conhecida ao produto em investigação ou seus excipientes (incluindo intolerância à lactose);
6. Qualquer ingestão de medicamentos dentro de 3 meses que possa interferir na absorção, distribuição, metabolismo ou excreção do medicamento em estudo, ou qualquer medicamento que possa resultar na indução ou inibição de enzimas microssomais;
7. Sujeito/Paciente que se encontra em período de exclusão de estudo anterior;
8. Fiscalização administrativa ou jurídica;
9. Doação de sangue (incluindo no âmbito de um ensaio clínico) no prazo de 2 meses antes da administração ou doação de sangue planejada durante o estudo ou no prazo de 2 meses após a participação no estudo;
10. Sujeito/Paciente que está grávida ou amamentando. Sujeito/Paciente não deve ser inscrito se planeja engravidar durante o período de participação no estudo;
11. Consumo excessivo de bebidas à base de xantinas (> 4 xícaras ou copos/dia);
12. Resultados positivos da triagem para drogas de abuso;
13. Ingestão de qualquer alimento ou bebida contendo toranja ou suco de toranja dentro de 48h antes da primeira dosagem e a incapacidade de interromper tal ingestão durante o estudo;
14. Evidência ou história de doenças hematológicas, endócrinas, pulmonares, gastrointestinais, cardiovasculares, hepáticas, psiquiátricas, neurológicas, metabólicas, sistêmicas, infecciosas ou alérgicas clinicamente significativas e não controladas (incluindo hipersensibilidade a drogas ou alergias, mas excluindo alergias sazonais assintomáticas não tratadas no momento da dosagem);
15. Anestesia geral dentro de 3 meses antes da administração;
16. Cirurgia de grande porte nos 28 dias anteriores à inclusão ou cirurgia de grande porte planejada para os próximos 6 meses.

Para pacientes com insuficiência renal:

1. Histórico de transplante renal;
2. O paciente tem evidência de uma condição médica instável clinicamente importante além da função renal prejudicada;
3. O paciente apresenta exacerbação aguda ou função renal instável, conforme indicado pela piora dos sinais clínicos e/ou laboratoriais de insuficiência renal, nas 4 semanas anteriores à administração do medicamento do estudo;
4. Pacientes submetidos a qualquer método de diálise ou hemofiltração;
5. Distúrbios ou cirurgia do trato gastrointestinal que possam interferir na absorção do medicamento ou influenciar de outra forma a farmacocinética do medicamento experimental (por exemplo, doença inflamatória intestinal, ressecções do intestino delgado ou grosso, etc.);
6. História de doença febril dentro de 5 dias antes da dosagem;
7. Evidência de doença hepática clinicamente significativa ou dano hepático (por exemplo, hepatite B ou C, hepatite autoimune, cirrose biliar primária, doença hepática gordurosa não alcoólica, elevação da aspartato aminotransferase (AST) ou alanina aminotransferase (ALT) que é considerada clinicamente significativa pelo Investigador, etc.). Presença ou história de hipersensibilidade a drogas proteicas ou doença alérgica diagnosticada e tratada por um médico;
8. Qualquer ingestão de medicamento durante as 2 semanas ou 5 meias-vidas do medicamento que precedem a primeira administração.

Para indivíduos saudáveis ​​com função renal normal:

1. Qualquer história ou presença de doença renal
2. Dores de cabeça frequentes (> duas vezes por mês) e/ou enxaquecas, náuseas e/ou vómitos recorrentes;
3. Hipotensão sintomática qualquer que seja a diminuição da pressão arterial ou hipotensão postural assintomática definida por uma diminuição da PAS (≥20 mmHg) ou PAD (≥20 mmHg) em dois minutos ao mudar da posição supina para ortostática;
4. Incapacidade de se abster de esforço muscular intenso;
5. Qualquer ingestão de medicamento (exceto paracetamol 3g/d ou contracepção) durante as 2 semanas ou 5 meias-vidas do medicamento que precedem a primeira administração;
6. Sujeito que receberia mais de 4500 euros a título de indemnizações pela sua participação em investigação biomédica nos últimos 12 meses, incluindo as indemnizações do presente estudo.