Prueba de TAK228 (MLN0128, Sapanisertib) más docetaxel según el estándar de atención habitual para el cáncer de pulmón de células escamosas avanzado (ensayo de tratamiento Lung-MAP)

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben ser asignados a S1900D. La asignación a S1900D está determinada por el perfil genómico del protocolo S1400 o LUNGMAP utilizando el ensayo FoundationOne. La elegibilidad del biomarcador para S1900D se basa en la identificación de una mutación NFE2L2 o una alteración KEAP1
• Los pacientes deben tener un cáncer de pulmón de células escamosas puro en estadio IV confirmado histológica o citológicamente.
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible documentada por tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética nuclear (RMN). La TC de una tomografía por emisión de positrones (PET)/TC combinada puede usarse para documentar solo enfermedades no medibles a menos que sea de calidad diagnóstica. La enfermedad medible debe evaluarse dentro de los 28 días anteriores a la aleatorización del subestudio. Los derrames pleurales, la ascitis y los parámetros de laboratorio no son aceptables como única evidencia de enfermedad. La enfermedad no medible debe evaluarse dentro de los 42 días anteriores a la aleatorización del subestudio. Todas las enfermedades deben evaluarse y documentarse en el Formulario de evaluación inicial del tumor. Los pacientes cuya única enfermedad medible está dentro de un puerto de radioterapia anterior deben demostrar una enfermedad claramente progresiva (en opinión del investigador tratante) antes de la aleatorización. Las tomografías computarizadas y las resonancias magnéticas deben enviarse para revisión central mediante transferencia de imágenes y datos (TRIAD)
• Los pacientes deben someterse a una tomografía computarizada o resonancia magnética del cerebro para evaluar la enfermedad del sistema nervioso central (SNC) dentro de los 42 días anteriores a la aleatorización del subestudio.
• Los pacientes con evidencia de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB) deben tener una carga viral del VHB indetectable en terapia de supresión dentro de los 28 días anteriores a la aleatorización del subestudio.
• Los pacientes con antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) deben haber sido tratados y curados. Los pacientes con infección por el VHC que actualmente están en tratamiento deben tener una carga viral del VHC indetectable dentro de los 28 días anteriores a la aleatorización del subestudio.

• Pacientes con antecedentes conocidos de seropositividad al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH):

  • Debe tener una carga viral indetectable utilizando ensayos estándar de VIH en la práctica clínica.
  • Debe tener recuento de CD4 >= 400/mcL
  • No debe requerir profilaxis para ninguna infección oportunista (es decir, profilaxis fúngica, del complejo mycobacterium avium [MAC] o neumonía por pneumocystis [PCP])
  • No debe tener un diagnóstico nuevo dentro de los 12 meses anteriores a la aleatorización del subestudio
• Los pacientes deben poder tragar medicamentos orales. Los pacientes no deben tener ningún deterioro de la función gastrointestinal o enfermedad gastrointestinal que pueda alterar significativamente la absorción de TAK228 (MLN0128, sapanisertib) (p. enfermedad ulcerosa, náuseas no controladas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción o resección del intestino delgado, o estomas entéricos)
• Los pacientes deben poder recibir de forma segura al menos uno de los regímenes estándar de atención elegidos por el investigador.
• Los pacientes deben haber progresado (en opinión del médico tratante) siguiendo la línea de terapia más reciente
• Los pacientes deben haberse recuperado (=< grado 1) de cualquier efecto secundario de la terapia anterior
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1500/mcl (obtenido dentro de los 28 días anteriores a la aleatorización del subestudio)
• Recuento de plaquetas >= 100 000 mcl (obtenido dentro de los 28 días anteriores a la aleatorización del subestudio)
• Hemoglobina >= 9 g/dL (obtenida dentro de los 28 días anteriores a la aleatorización del subestudio). La transfusión para obtener una hemoglobina (Hb) de >= 9 g/dl es aceptable
• Los pacientes deben tener triglicéridos en ayunas = < 300 mg/dl dentro de los 28 días anteriores a la aleatorización del subestudio
• Bilirrubina sérica =< límite superior normal institucional (IULN) (dentro de los 28 días anteriores a la aleatorización del subestudio. Para pacientes con metástasis hepáticas, la bilirrubina sérica debe ser =< 2 x IULN
• Alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) = < 2 x IULN (dentro de los 28 días anteriores a la aleatorización del subestudio) (si se realizan tanto ALT como AST, ambas deben ser < 2 IULN). Para pacientes con metástasis hepáticas, la ALT o AST debe ser =< 5 x IULN (si se realizan tanto ALT como AST, ambas deben ser =< 5 x IULN)
• Los pacientes deben tener una creatinina sérica =< el IULN o el aclaramiento de creatinina calculado >= 40 ml/min usando la siguiente fórmula de Cockcroft-Gault. Esta muestra debe haber sido extraída y procesada dentro de los 28 días anteriores a la aleatorización del subestudio.
• Los pacientes deben tener un estado funcional de Zubrod 0-1 documentado dentro de los 28 días anteriores a la aleatorización del subestudio
• El historial previo al estudio y el examen físico deben obtenerse dentro de los 28 días anteriores a la aleatorización.
• No se permiten otras neoplasias malignas previas, excepto las siguientes: cáncer de piel de células basales o de células escamosas tratado adecuadamente, cáncer de cuello uterino in situ, cáncer en estadio I o II tratado adecuadamente del cual el paciente se encuentra actualmente en remisión completa, o cualquier otro cáncer del cual el El paciente ha estado libre de enfermedad durante dos años. Además, se permiten las neoplasias malignas indolentes o de bajo grado que no se espera que interfieran con la evaluación de los criterios de valoración primarios o de toxicidad (p. cáncer de próstata bien diferenciado localizado). Estos casos deben discutirse con un presidente del estudio antes de la inscripción.
• Los pacientes deben aceptar que se envíen muestras de sangre para ADN tumoral circulante (ctDNA)
• También se debe ofrecer a los pacientes la participación en el banco y en los estudios correlativos para la recolección y uso futuro de especímenes.
• Los pacientes deben ser informados de la naturaleza de investigación de este estudio y deben firmar y dar su consentimiento informado por escrito de acuerdo con las pautas institucionales y federales.
• Como parte del proceso de registro ABIERTO, se proporciona la identidad de la institución de tratamiento para garantizar que se haya ingresado en el sistema la fecha actual (dentro de los 365 días) de aprobación de la junta de revisión institucional para este estudio.
• Los pacientes con capacidad de toma de decisiones disminuida son elegibles siempre que su condición neurológica o psicológica no impida su participación segura en el estudio (p. ej., seguimiento del consumo de píldoras e informe de eventos adversos al investigador)

Criterio de exclusión:

• Los pacientes no deben tener mutaciones sensibilizantes de EGFR, mutación EGFR T790M, fusión del gen ALK, reordenamiento del gen ROS 1 y mutación BRAF V600E a menos que hayan progresado después de toda la terapia dirigida estándar de atención

• El paciente no debe tener enfermedad leptomeníngea, compresión de la médula espinal o metástasis cerebrales a menos que: (1) las metástasis hayan sido tratadas localmente y hayan permanecido clínicamente controladas y asintomáticas durante al menos 14 días después del tratamiento y antes de la aleatorización del subestudio, Y (2) el paciente no tiene disfunción neurológica residual y ha estado sin corticosteroides durante al menos 14 días antes de la aleatorización del subestudio. Los pacientes con metástasis cerebrales que no han sido tratados pueden registrarse si las metástasis son:

  • < 2 mm O considerado clínicamente equívoco, Y
  • No hay evidencia de cambio, Y
  • Sin déficits focales u otros neurológicos, Y
  • Sin necesidad de esteroides, medicamentos anticonvulsivos

• Los pacientes no deben tener enfermedades no controladas dentro de los 28 días anteriores a la aleatorización del subestudio, incluidas:

  • El asma no controlada se define como: saturación de oxígeno (O2) < 90 % mediante análisis de gases en sangre arterial u oximetría de pulso con aire ambiente
  • Bradicardia médicamente significativa (sintomática)
  • Historia de arritmia que requiere un desfibrilador cardíaco implantable
  • Hipertensión pulmonar sintomática
  • Hipertensión no controlada (se permite el uso de agentes antihipertensivos para controlar la hipertensión antes del día 1 del ciclo 1 [C1D1])
  • Enfermedad valvular clínicamente significativa
• Los pacientes no deben haber recibido radioterapia en los 14 días anteriores a la aleatorización.
• Los pacientes no deben estar planeando recibir quimioterapia, inmunoterapia, terapia biológica u hormonal simultánea para el tratamiento del cáncer mientras reciben tratamiento en este estudio. Uso simultáneo de hormonas para afecciones no relacionadas con el cáncer (p. insulina para la diabetes y la terapia de reemplazo hormonal) es aceptable
• El paciente no debe haber tenido una cirugía mayor dentro de los 14 días anteriores a la aleatorización del subestudio. El paciente debe haberse recuperado completamente de los efectos de una cirugía previa según la opinión del investigador tratante.
• Los pacientes no deben haber recibido tratamiento previo con inhibidores de PI3K, AKT, PI3K/mTOR, inhibidores de TORC1/2 o inhibidores de TORC1

• Los pacientes no deben tener diabetes no controlada dentro de los 28 días anteriores a la aleatorización del subestudio.

  • Definición de diabetes no controlada: hemoglobina glicosilada (HbA1c) >= 8,0 % y glucosa sérica en ayunas (> 130 mg/dl) dentro de los 28 días anteriores a la aleatorización del subestudio
• Los pacientes no deben tener ninguna enfermedad cardíaca de grado III/IV según la definición de los Criterios de la Asociación del Corazón de Nueva York (es decir, pacientes con enfermedad cardíaca que resulte en una marcada limitación de la actividad física o que resulte en la incapacidad de realizar cualquier actividad física sin molestias), angina inestable pectoral, infarto de miocardio dentro de los 6 meses o arritmia cardíaca grave no controlada
• Los pacientes no deben haber tenido un evento cerebrovascular isquémico o embolia pulmonar dentro de los 6 meses.
• Los pacientes no deben tener un intervalo QT con corrección de frecuencia > 480 milisegundos según la electrocardiografía (ECG) de 12 derivaciones dentro de los 28 días anteriores a la aleatorización del subestudio (es decir, demostración repetida del intervalo QT corregido [QTc] > 480 milisegundos, o antecedentes del síndrome de QT largo congénito o torsades de pointes). Se sugiere que un cardiólogo local revise los intervalos QTc
• Los pacientes no deben haber recibido vacunas vivas atenuadas ni haber estado en contacto cercano con personas que hayan recibido vacunas vivas dentro de los 28 días anteriores al registro del subestudio y durante el tratamiento del protocolo.
• Los pacientes no deben estar planeando usar inhibidores de la bomba de protones (IBP) al menos una semana antes de la aleatorización del subestudio y durante el tratamiento del protocolo.
• Los pacientes no deben estar embarazadas o amamantando. Las mujeres con potencial reproductivo deben haber accedido a utilizar un método anticonceptivo eficaz y no deben donar óvulos durante el tratamiento del protocolo y durante los 90 días posteriores al último tratamiento del protocolo. Los hombres con potencial reproductivo deben haber aceptado usar un método anticonceptivo eficaz y no deben donar esperma durante el tratamiento del protocolo y durante los 120 días posteriores al último tratamiento del protocolo. Se considera que una mujer tiene "potencial reproductivo" si ha tenido la menstruación en cualquier momento durante los 12 meses consecutivos anteriores. Además de los métodos anticonceptivos de rutina, la "anticoncepción eficaz" también incluye el celibato heterosexual y la cirugía destinada a prevenir el embarazo (o con un efecto secundario de prevención del embarazo) definida como histerectomía, ooforectomía bilateral o ligadura de trompas bilateral. Sin embargo, si en algún momento un paciente previamente célibe elige volverse heterosexualmente activo durante el período de tiempo para el uso de medidas anticonceptivas descrito en el protocolo, él/ella es responsable de comenzar las medidas anticonceptivas.