Test di TAK228 (MLN0128, Sapanisertib) più docetaxel secondo il consueto standard di cura per il carcinoma polmonare a cellule squamose avanzato (uno studio di trattamento Lung-MAP)

Criterio di inclusione:

• I pazienti devono essere assegnati a S1900D. L'assegnazione a S1900D è determinata dal profilo genomico del protocollo S1400 o LUNGMAP utilizzando il test FoundationOne. L'idoneità del biomarcatore per S1900D si basa sull'identificazione di una mutazione NFE2L2 o di un'alterazione KEAP1
• I pazienti devono avere uno stadio IV confermato istologicamente o citologicamente o un carcinoma polmonare a cellule squamose puro ricorrente
• I pazienti devono avere una malattia misurabile documentata dalla tomografia computerizzata (TC) o dalla risonanza magnetica (MRI). La TC di una tomografia a emissione di positroni combinata (PET)/TC può essere utilizzata per documentare solo malattie non misurabili a meno che non sia di qualità diagnostica. La malattia misurabile deve essere valutata entro 28 giorni prima della randomizzazione del sottostudio. Versamenti pleurici, ascite e parametri di laboratorio non sono accettabili come unica evidenza di malattia. La malattia non misurabile deve essere valutata entro 42 giorni prima della randomizzazione del sottostudio. Tutte le malattie devono essere valutate e documentate sul modulo di valutazione del tumore di base. I pazienti la cui unica malattia misurabile si trova all'interno di un precedente porto di radioterapia devono dimostrare una malattia chiaramente progressiva (secondo l'opinione dello sperimentatore curante) prima della randomizzazione. Le scansioni TC e MRI devono essere sottoposte a revisione centrale tramite trasferimento di immagini e dati (TRIAD)
• I pazienti devono sottoporsi a una scansione TC o RM del cervello per valutare la malattia del sistema nervoso centrale (SNC) entro 42 giorni prima della randomizzazione del sottostudio
• I pazienti con evidenza di infezione da virus dell'epatite B cronica (HBV) devono avere una carica virale HBV non rilevabile in terapia soppressiva entro 28 giorni prima della randomizzazione del sottostudio
• I pazienti con una storia di infezione da virus dell'epatite C (HCV) devono essere stati trattati e curati. I pazienti con infezione da HCV che sono attualmente in trattamento devono avere una carica virale HCV non rilevabile entro 28 giorni prima della randomizzazione del sottostudio

• Pazienti con una storia nota di sieropositività al virus dell'immunodeficienza umana (HIV):

  • Deve avere una carica virale non rilevabile utilizzando i test HIV standard nella pratica clinica
  • Deve avere una conta dei CD4 >= 400/mcL
  • Non deve richiedere la profilassi per eventuali infezioni opportunistiche (ad esempio, fungine, mycobacterium avium complex [MAC] o pneumocystis pneumonia [PCP] profilassi)
  • Non deve essere stata diagnosticata di recente entro 12 mesi prima della randomizzazione del sottostudio
• I pazienti devono essere in grado di deglutire i farmaci per via orale. I pazienti non devono avere alcuna compromissione della funzione gastrointestinale o malattia gastrointestinale che possa alterare significativamente l'assorbimento di TAK228 (MLN0128, sapanisertib) (ad es. malattia ulcerosa, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento o resezione dell'intestino tenue o stomi enterici)
• I pazienti devono essere in grado di ricevere in sicurezza almeno uno dei regimi di cura standard scelti dallo sperimentatore
• I pazienti devono essere progrediti (a giudizio del medico curante) seguendo la linea terapeutica più recente
• I pazienti devono essersi ripresi (=< grado 1) da qualsiasi effetto collaterale della terapia precedente
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1.500/mcl (ottenuta entro 28 giorni prima della randomizzazione del sottostudio)
• Conta piastrinica >= 100.000 mcl (ottenuta entro 28 giorni prima della randomizzazione del sottostudio)
• Emoglobina >= 9 g/dL (ottenuta entro 28 giorni prima della randomizzazione del sottostudio). È accettabile una trasfusione per ottenere un'emoglobina (Hb) >= 9 g/dl
• I pazienti devono avere trigliceridi a digiuno =< 300 mg/dL entro 28 giorni prima della randomizzazione del sottostudio
• Bilirubina sierica =< Limite superiore normale istituzionale (IULN) (entro 28 giorni prima della randomizzazione del sottostudio. Per i pazienti con metastasi epatiche, la bilirubina sierica deve essere =< 2 x IULN
• Alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) =< 2 x IULN (entro 28 giorni prima della randomizzazione del sottostudio) (se vengono eseguiti sia ALT che AST, entrambi devono essere < 2 IULN). Per i pazienti con metastasi epatiche, ALT o AST devono essere =< 5 x IULN (se vengono eseguiti sia ALT che AST, entrambi devono essere =< 5 x IULN)
• I pazienti devono avere una creatinina sierica =< IULN o una clearance della creatinina calcolata >= 40 mL/min utilizzando la seguente formula di Cockcroft-Gault. Questo campione deve essere stato prelevato ed elaborato entro 28 giorni prima della randomizzazione del sottostudio
• I pazienti devono avere il performance status Zubrod 0-1 documentato entro 28 giorni prima della randomizzazione del sottostudio
• La storia pre-studio e l'esame fisico devono essere ottenuti entro 28 giorni prima della randomizzazione
• Non sono consentiti altri tumori maligni precedenti ad eccezione dei seguenti: cancro della pelle basocellulare o a cellule squamose adeguatamente trattato, cancro cervicale in situ, cancro di stadio I o II adeguatamente trattato da cui il paziente è attualmente in completa remissione, o qualsiasi altro tumore da cui il il paziente è libero da malattia da due anni. Inoltre, sono consentiti tumori indolenti o di basso grado che non dovrebbero interferire con la valutazione degli endpoint primari o di tossicità (ad es. carcinoma prostatico localizzato ben differenziato). Questi casi dovrebbero essere discussi con una cattedra di studio prima dell'iscrizione
• I pazienti devono accettare di sottoporre campioni di sangue per il DNA tumorale circolante (ctDNA)
• Ai pazienti deve inoltre essere offerta la partecipazione alle banche e agli studi correlati per la raccolta e l'uso futuro dei campioni
• I pazienti devono essere informati della natura sperimentale di questo studio e devono firmare e dare il consenso informato scritto in conformità con le linee guida istituzionali e federali
• Come parte del processo di registrazione OPEN, viene fornita l'identità dell'istituto curante al fine di garantire che nel sistema sia stata inserita la data corrente (entro 365 giorni) dell'approvazione del comitato di revisione istituzionale per questo studio
• I pazienti con ridotta capacità decisionale sono ammissibili a condizione che le loro condizioni neurologiche o psicologiche non precludano la loro partecipazione sicura allo studio (ad esempio, monitoraggio del consumo di pillole e segnalazione di eventi avversi allo sperimentatore)

Criteri di esclusione:

• I pazienti non devono avere mutazioni sensibilizzanti EGFR, mutazione EGFR T790M, fusione del gene ALK, riarrangiamento del gene ROS 1 e mutazione BRAF V600E a meno che non siano progrediti seguendo tutte le terapie mirate standard di cura

• Il paziente non deve avere malattia leptomeningea, compressione del midollo spinale o metastasi cerebrali a meno che: (1) le metastasi siano state trattate localmente e siano rimaste clinicamente controllate e asintomatiche per almeno 14 giorni dopo il trattamento e prima della randomizzazione del sottostudio, E (2) il paziente non presenta disfunzioni neurologiche residue ed è stato sospeso dai corticosteroidi per almeno 14 giorni prima della randomizzazione del sottostudio. I pazienti con metastasi cerebrali non trattate possono essere registrati se le metastasi sono:

  • < 2 mm O ritenuto clinicamente equivoco, E
  • Nessuna prova di spostamento, AND
  • Nessun deficit neurologico focale o di altro tipo, E
  • Nessun requisito per steroidi, farmaci antiepilettici

• I pazienti non devono avere malattie non controllate entro 28 giorni prima della randomizzazione del sottostudio, tra cui:

  • L'asma non controllato è definito come: saturazione di ossigeno (O2) < 90% mediante emogasanalisi arteriosa o pulsossimetria in aria ambiente
  • Bradicardia clinicamente significativa (sintomatica).
  • Storia di aritmia che richiede un defibrillatore cardiaco impiantabile
  • Ipertensione polmonare sintomatica
  • Ipertensione incontrollata (è consentito l'uso di agenti antipertensivi per controllare l'ipertensione prima del ciclo 1 giorno 1 [C1D1])
  • Malattia valvolare clinicamente significativa
• I pazienti non devono aver ricevuto alcuna radioterapia nei 14 giorni precedenti la randomizzazione
• I pazienti non devono pianificare di ricevere alcuna chemioterapia concomitante, immunoterapia, terapia biologica o ormonale per il trattamento del cancro durante il trattamento in questo studio. L'uso concomitante di ormoni per condizioni non correlate al cancro (ad es. insulina per il diabete e terapia ormonale sostitutiva) è accettabile
• Il paziente non deve aver subito un intervento chirurgico maggiore nei 14 giorni precedenti la randomizzazione del sottostudio. Il paziente deve essersi completamente ripreso dagli effetti del precedente intervento chirurgico secondo il parere dello sperimentatore curante
• I pazienti non devono aver ricevuto in precedenza un trattamento con inibitori PI3K, AKT, PI3K/mTOR, inibitori TORC1/2 o inibitori TORC1

• I pazienti non devono avere diabete non controllato nei 28 giorni precedenti la randomizzazione del sottostudio

  • Definizione di diabete non controllato: Emoglobina glicosilata (HbA1c) >= 8,0% e glicemia a digiuno (> 130 mg/dL) entro 28 giorni prima della randomizzazione del sottostudio
• I pazienti non devono avere alcuna malattia cardiaca di grado III/IV come definito dai criteri della New York Heart Association (ovvero, pazienti con malattia cardiaca che comporta una marcata limitazione dell'attività fisica o che risulta nell'incapacità di svolgere qualsiasi attività fisica senza disagio), angina instabile pectoris, infarto del miocardio entro 6 mesi o grave aritmia cardiaca incontrollata
• I pazienti non devono aver avuto un evento cerebrovascolare ischemico o un'embolia polmonare entro 6 mesi
• I pazienti non devono avere un intervallo QT corretto in frequenza > 480 msec basato sull'elettrocardiografia a 12 derivazioni (ECG) nei 28 giorni precedenti la randomizzazione del sottostudio (ovvero, dimostrazione ripetuta di intervallo QT corretto [QTc] > 480 millisecondi o anamnesi della sindrome congenita del QT lungo, o torsioni di punta). Si suggerisce che un cardiologo locale riveda gli intervalli QTc
• I pazienti non devono aver ricevuto alcuna vaccinazione viva attenuata o essere stati in stretto contatto con coloro che hanno ricevuto vaccini vivi nei 28 giorni precedenti la registrazione del sottostudio e durante il trattamento del protocollo
• I pazienti non devono pianificare l'uso di inibitori della pompa protonica (PPI) almeno una settimana prima della randomizzazione del sottostudio e durante il trattamento del protocollo
• I pazienti non devono essere in gravidanza o in allattamento. Le donne in età fertile devono aver acconsentito all'uso di un metodo contraccettivo efficace e non devono donare ovociti durante il trattamento del protocollo e per 90 giorni dopo l'ultimo trattamento del protocollo. Gli uomini in età fertile devono aver accettato di utilizzare un metodo contraccettivo efficace e non devono donare sperma durante il trattamento del protocollo e per 120 giorni dopo l'ultimo trattamento del protocollo. Una donna è considerata di "potenziale riproduttivo" se ha avuto mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 12 mesi consecutivi. Oltre ai metodi contraccettivi di routine, la "contraccezione efficace" include anche il celibato eterosessuale e l'intervento chirurgico inteso a prevenire la gravidanza (o con un effetto collaterale della prevenzione della gravidanza) definito come isterectomia, ovariectomia bilaterale o legatura delle tube bilaterale. Tuttavia, se in qualsiasi momento un paziente precedentemente celibe sceglie di diventare eterosessuale attivo durante il periodo di tempo per l'uso delle misure contraccettive delineate nel protocollo, è responsabile dell'inizio delle misure contraccettive