Тестирование TAK228 (MLN0128, Sapanisertib) плюс доцетаксел на соответствие обычному стандарту лечения распространенного плоскоклеточного рака легкого (испытание лечения Lung-MAP)

Критерии включения:

• Пациенты должны быть назначены на S1900D. Отнесение к S1900D определяется геномным профилированием по протоколу S1400 или LUNGMAP с использованием анализа FoundationOne. Приемлемость биомаркера для S1900D основана на идентификации мутации NFE2L2 или изменения KEAP1.
• Пациенты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденную стадию IV или рецидив чистого плоскоклеточного рака легкого.
• Пациенты должны иметь измеримое заболевание, подтвержденное компьютерной томографией (КТ) или магнитно-резонансной томографией (МРТ). КТ из комбинированной позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ)/КТ может использоваться для документирования только не поддающихся измерению заболеваний, если только она не имеет диагностического качества. Поддающееся измерению заболевание должно быть оценено в течение 28 дней до рандомизации субисследования. Плевральные выпоты, асцит и лабораторные показатели не являются единственными признаками заболевания. Неизмеримое заболевание должно быть оценено в течение 42 дней до рандомизации субисследования. Все заболевания должны быть оценены и задокументированы в форме оценки исходной опухоли. Пациенты, единственное измеримое заболевание которых находится в пределах предыдущего порта лучевой терапии, должны продемонстрировать явно прогрессирующее заболевание (по мнению лечащего исследователя) до рандомизации. Снимки КТ и МРТ должны быть отправлены на центральное рассмотрение посредством передачи изображений и данных (TRIAD).
• Пациенты должны пройти КТ или МРТ головного мозга для оценки заболевания центральной нервной системы (ЦНС) в течение 42 дней до рандомизации подисследования.
• Пациенты с признаками хронического гепатита В (HBV) должны иметь неопределяемую вирусную нагрузку HBV на супрессивной терапии в течение 28 дней до рандомизации подисследования.
• Пациенты с инфекцией вируса гепатита С (ВГС) в анамнезе должны пройти лечение и вылечиться. Пациенты с ВГС-инфекцией, которые в настоящее время проходят лечение, должны иметь неопределяемую вирусную нагрузку ВГС в течение 28 дней до рандомизации подисследования.

• Пациенты с известной серопозитивностью к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ) в анамнезе:

  • Должен иметь неопределяемую вирусную нагрузку с использованием стандартных тестов на ВИЧ в клинической практике.
  • Должен иметь количество CD4 >= 400/мкл
  • Не должно требоваться профилактика любых оппортунистических инфекций (например, профилактика грибковых заболеваний, комплекса микобактерий avium [MAC] или пневмоцистной пневмонии [PCP])
  • Не должно быть нового диагноза в течение 12 месяцев до рандомизации дополнительного исследования.
• Пациенты должны иметь возможность проглатывать пероральные препараты. У пациентов не должно быть нарушений функции желудочно-кишечного тракта или желудочно-кишечных заболеваний, которые могут значительно изменить абсорбцию TAK228 (MLN0128, сапансертиб) (например, язвенная болезнь, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции или резекция тонкой кишки или кишечные устьица)
• Пациенты должны иметь возможность безопасно получать по крайней мере одну из выбранных исследователем стандартных схем лечения.
• У пациентов должно быть прогрессирование (по мнению лечащего врача) после самой последней линии терапии.
• Пациенты должны выздороветь (=< степени 1) от любых побочных эффектов предшествующей терапии.
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1500/мкл (получено в течение 28 дней до рандомизации субисследования)
• Количество тромбоцитов >= 100 000 мкл (получено в течение 28 дней до рандомизации дополнительного исследования)
• Гемоглобин >= 9 г/дл (получено в течение 28 дней до рандомизации дополнительного исследования). Допустимо переливание для получения гемоглобина (Hb) >= 9 г/дл.
• Пациенты должны иметь уровень триглицеридов натощак =< 300 мг/дл в течение 28 дней до рандомизации подисследования.
• Билирубин сыворотки = < установленного верхнего предела нормы (IULN) (в течение 28 дней до рандомизации дополнительного исследования. У пациентов с метастазами в печень сывороточный билирубин должен быть < 2 x IULN.
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) или аспартатаминотрансфераза (АСТ) = < 2 x IULN (в течение 28 дней до рандомизации подисследования) (если и АЛТ, и AST назначаются, оба должны быть < 2 IULN). Для пациентов с метастазами в печень АЛТ или АСТ должны быть =< 5 х ВГН (если назначаются и АЛТ, и АСТ, обе должны быть =< 5 х ВГН)
• Пациенты должны иметь креатинин сыворотки = < IULN или расчетный клиренс креатинина > = 40 мл/мин, используя следующую формулу Кокрофта-Голта. Этот образец должен быть взят и обработан в течение 28 дней до рандомизации дополнительного исследования.
• Пациенты должны иметь статус работоспособности Зуброда 0-1, документально подтвержденный в течение 28 дней до рандомизации подисследования.
• Предварительный анамнез и медицинский осмотр должны быть получены в течение 28 дней до рандомизации.
• Никакое другое предшествующее злокачественное новообразование не допускается, за исключением следующих: адекватно пролеченный базально-клеточный или плоскоклеточный рак кожи, рак шейки матки in situ, адекватно пролеченный рак I или II стадии, от которого пациент в настоящее время находится в полной ремиссии, или любой другой рак, от которого пациент был здоров в течение двух лет. Кроме того, допустимы вялотекущие или низкодифференцированные злокачественные новообразования, которые, как ожидается, не будут мешать оценке первичных конечных точек или конечных точек токсичности (например, локализованный высокодифференцированный рак предстательной железы). Эти случаи следует обсудить с учебным руководителем до зачисления.
• Пациенты должны дать согласие на предоставление образцов крови для анализа циркулирующей опухолевой ДНК (цДНК).
• Пациентам также должно быть предложено участие в банковских операциях и соответствующих исследованиях по сбору и будущему использованию образцов.
• Пациенты должны быть проинформированы о исследовательском характере этого исследования и должны подписать и дать письменное информированное согласие в соответствии с институциональными и федеральными рекомендациями.
• В рамках процесса ОТКРЫТОЙ регистрации предоставляется идентификация лечащего учреждения, чтобы гарантировать, что текущая (в течение 365 дней) дата утверждения институциональным контрольным советом этого исследования была введена в систему.
• Пациенты с нарушением способности принимать решения имеют право на участие, если их неврологическое или психологическое состояние не препятствует их безопасному участию в исследовании (например, отслеживание приема таблеток и сообщение исследователю о нежелательных явлениях).

Критерий исключения:

• У пациентов не должно быть сенсибилизирующих мутаций EGFR, мутации EGFR T790M, слияния гена ALK, реаранжировки гена ROS 1 и мутации BRAF V600E, если только они не прогрессировали после применения всех стандартных методов таргетной терапии.

• У пациента не должно быть лептоменингеального заболевания, компрессии спинного мозга или метастазов в головной мозг, за исключением случаев, когда: (1) метастазы подвергались местному лечению и оставались клинически контролируемыми и бессимптомными в течение как минимум 14 дней после лечения и до рандомизации подисследования, И (2) пациент не имеет остаточной неврологической дисфункции и не принимал кортикостероиды в течение как минимум 14 дней до рандомизации подисследования. Пациенты с метастазами в головной мозг, которые не получали лечения, могут быть поставлены на учет, если метастазы:

  • < 2 мм ИЛИ считается клинически сомнительным, И
  • Нет признаков сдвига, И
  • Отсутствие очагового или другого неврологического дефицита, И
  • Нет необходимости в стероидах, противосудорожных препаратах

• У пациентов не должно быть неконтролируемых заболеваний в течение 28 дней до рандомизации подисследования, включая:

  • Неконтролируемая астма определяется как: насыщение кислородом (O2) < 90% по данным газового анализа артериальной крови или пульсоксиметрии на комнатном воздухе
  • Медицински значимая (симптоматическая) брадикардия
  • История аритмии, требующей имплантации сердечного дефибриллятора
  • Симптоматическая легочная гипертензия
  • Неконтролируемая артериальная гипертензия (разрешено применение антигипертензивных средств для контроля артериальной гипертензии до 1-го дня цикла 1 [C1D1])
  • Клинически значимое поражение клапанов
• Пациенты не должны получать лучевую терапию в течение 14 дней до рандомизации.
• Пациенты не должны планировать одновременную химиотерапию, иммунотерапию, биологическую или гормональную терапию для лечения рака во время лечения в рамках этого исследования. Одновременное использование гормонов при состояниях, не связанных с раком (например, инсулин для лечения диабета и заместительной гормональной терапии) является приемлемым
• Пациент не должен был переносить серьезную операцию в течение 14 дней до рандомизации дополнительного исследования. По мнению лечащего исследователя, пациент должен полностью оправиться от последствий предшествующей операции.
• Пациенты не должны ранее получать лечение ингибиторами PI3K, AKT, PI3K/mTOR, ингибиторами TORC1/2 или ингибиторами TORC1.

• У пациентов не должно быть неконтролируемого диабета в течение 28 дней до рандомизации подисследования.

  • Определение неконтролируемого диабета: гликозилированный гемоглобин (HbA1c) >= 8,0% и уровень глюкозы в сыворотке натощак (> 130 мг/дл) в течение 28 дней до рандомизации подисследования.
• У пациентов не должно быть заболеваний сердца III/IV степени в соответствии с критериями Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (т. pectoris, инфаркт миокарда в течение 6 месяцев или тяжелая неконтролируемая сердечная аритмия
• У пациентов не должно быть ишемического нарушения мозгового кровообращения или тромбоэмболии легочной артерии в течение 6 месяцев.
• У пациентов не должно быть скорректированного по частоте интервала QT > 480 мс на основании электрокардиографии (ЭКГ) в 12 отведениях в течение 28 дней до рандомизации подисследования (т. е. повторная демонстрация скорректированного интервала QT [QTc] > 480 мс или история врожденного синдрома удлиненного интервала QT или пируэтной тахикардии). Рекомендуется, чтобы местный кардиолог проверил интервалы QTc.
• Пациенты не должны получать какие-либо живые аттенуированные вакцины или находиться в тесном контакте с теми, кто получил живые вакцины, в течение 28 дней до регистрации в субисследовании и на протяжении лечения по протоколу.
• Пациенты не должны планировать использование ингибиторов протонной помпы (ИПП) по крайней мере за одну неделю до рандомизации подисследования и на протяжении всего лечения по протоколу.
• Пациенты не должны быть беременными или кормящими. Женщины репродуктивного возраста должны дать согласие на использование эффективного метода контрацепции и не должны быть донорами яйцеклеток во время лечения по протоколу и в течение 90 дней после последнего лечения по протоколу. Мужчины репродуктивного возраста должны дать согласие на использование эффективного метода контрацепции и не должны сдавать сперму во время лечения по протоколу и в течение 120 дней после последнего лечения по протоколу. Женщина считается обладающей «репродуктивным потенциалом», если у нее были менструации в любое время в течение предшествующих 12 месяцев подряд. В дополнение к обычным методам контрацепции «эффективная контрацепция» также включает гетеросексуальное воздержание и хирургическое вмешательство, направленное на предотвращение беременности (или с побочным эффектом предотвращения беременности), определяемое как гистерэктомия, двусторонняя овариэктомия или двусторонняя перевязка маточных труб. Однако, если в какой-либо момент ранее соблюдавший целибат пациент решит стать гетеросексуально активным в течение периода времени, необходимого для использования мер контрацепции, указанных в протоколе, он/она несет ответственность за начало применения мер контрацепции.