Prüfung von TAK228 (MLN0128, Sapanisertib) plus Docetaxel auf den üblichen Behandlungsstandard bei fortgeschrittenem Plattenepithelkarzinom der Lunge (eine Lung-MAP-Behandlungsstudie)

Einschlusskriterien:

• Patienten müssen S1900D zugewiesen werden. Die Zuordnung zu S1900D wird durch das Genomprofiling des S1400- oder LUNGMAP-Protokolls unter Verwendung des FoundationOne-Assays bestimmt. Die Biomarker-Eignung für S1900D basiert auf der Identifizierung einer NFE2L2-Mutation oder KEAP1-Veränderung
• Die Patienten müssen ein histologisch oder zytologisch bestätigtes Stadium IV oder einen rezidivierenden reinen Plattenepithelkarzinom der Lunge haben
• Die Patienten müssen eine messbare Erkrankung haben, die durch Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) dokumentiert ist. Das CT einer kombinierten Positronen-Emissions-Tomographie (PET)/CT darf nur zur Dokumentation nicht messbarer Erkrankungen verwendet werden, sofern es sich nicht um diagnostische Qualität handelt. Eine messbare Erkrankung muss innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung der Teilstudie beurteilt werden. Pleuraergüsse, Aszites und Laborparameter sind als einzige Anzeichen einer Erkrankung nicht akzeptabel. Eine nicht messbare Erkrankung muss innerhalb von 42 Tagen vor der Randomisierung der Teilstudie beurteilt werden. Alle Erkrankungen müssen bewertet und auf dem Baseline Tumor Assessment Form dokumentiert werden. Patienten, deren einzige messbare Krankheit innerhalb eines früheren Strahlentherapieports liegt, müssen vor der Randomisierung eine eindeutig fortschreitende Krankheit (nach Meinung des behandelnden Prüfarztes) aufweisen. CT- und MRT-Scans müssen zur zentralen Begutachtung per Bild- und Datentransfer (TRIAD) eingereicht werden
• Die Patienten müssen sich innerhalb von 42 Tagen vor der Randomisierung der Teilstudie einer CT- oder MRT-Untersuchung des Gehirns unterziehen, um eine Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS) zu untersuchen
• Patienten mit Anzeichen einer chronischen Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion müssen innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung der Teilstudie eine nicht nachweisbare HBV-Viruslast bei einer Suppressionstherapie aufweisen
• Patienten mit einer Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV) in der Vorgeschichte müssen behandelt und geheilt worden sein. Patienten mit HCV-Infektion, die sich derzeit in Behandlung befinden, müssen innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung der Teilstudie eine nicht nachweisbare HCV-Viruslast aufweisen

• Patienten mit einer bekannten Seropositivität des humanen Immundefizienzvirus (HIV) in der Vorgeschichte:

  • Muss mit Standard-HIV-Assays in der klinischen Praxis eine nicht nachweisbare Viruslast aufweisen
  • Muss eine CD4-Zahl >= 400/mcL haben
  • Darf keine Prophylaxe für opportunistische Infektionen erfordern (d. h. Pilz-, Mycobacterium-avium-Komplex [MAC]- oder Pneumocystis-Pneumonie [PCP]-Prophylaxe)
  • Darf nicht innerhalb von 12 Monaten vor der Randomisierung der Teilstudie neu diagnostiziert werden
• Die Patienten müssen in der Lage sein, orale Medikamente zu schlucken. Die Patienten dürfen keine Beeinträchtigung der Magen-Darm-Funktion oder Magen-Darm-Erkrankung haben, die die Resorption von TAK228 (MLN0128, Sapanisertib) (z. Ulkuskrankheit, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom oder Dünndarmresektion oder enterische Stomata)
• Die Patienten müssen in der Lage sein, mindestens eines der Standardbehandlungsschemata nach Wahl des Prüfarztes sicher zu erhalten
• Die Patienten müssen (nach Ansicht des behandelnden Arztes) nach der letzten Therapielinie Fortschritte gemacht haben
• Die Patienten müssen sich von allen Nebenwirkungen der vorherigen Therapie erholt haben (= < Grad 1).
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1.500/mcl (erhalten innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung der Teilstudie)
• Thrombozytenzahl >= 100.000 mcl (erhalten innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung der Teilstudie)
• Hämoglobin >= 9 g/dl (erhalten innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung der Teilstudie). Eine Transfusion zur Erzielung eines Hämoglobins (Hb) von >= 9 g/dl ist akzeptabel
• Die Patienten müssen Nüchtern-Triglyceride < 300 mg/dl innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung der Teilstudie aufweisen
• Serumbilirubin =< Institutionelle Obergrenze des Normalwerts (IULN) (innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung der Teilstudie. Bei Patienten mit Lebermetastasen muss das Serumbilirubin < 2 x IULN sein
• Alanin-Aminotransferase (ALT) oder Aspartat-Aminotransferase (AST) = < 2 x IULN (innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung der Teilstudie) (wenn sowohl ALT als auch AST durchgeführt werden, müssen beide < 2 IULN sein). Bei Patienten mit Lebermetastasen muss ALT oder AST = < 5 x IULN sein (wenn sowohl ALT als auch AST durchgeführt werden, müssen beide = < 5 x IULN sein)
• Die Patienten müssen ein Serum-Kreatinin haben =< IULN oder berechnete Kreatinin-Clearance >= 40 ml/min unter Verwendung der folgenden Cockcroft-Gault-Formel. Diese Probe muss innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung der Teilstudie entnommen und verarbeitet worden sein
• Bei den Patienten muss der Zubrod-Leistungsstatus 0-1 innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung der Teilstudie dokumentiert sein
• Die Anamnese vor der Studie und die körperliche Untersuchung müssen innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung eingeholt werden
• Keine andere frühere bösartige Erkrankung ist zulässig, mit Ausnahme der folgenden: angemessen behandelter Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom, In-situ-Zervixkrebs, angemessen behandelter Krebs im Stadium I oder II, von dem sich der Patient derzeit in vollständiger Remission befindet, oder jeder andere Krebs, von dem die Der Patient ist seit zwei Jahren krankheitsfrei. Darüber hinaus sind indolente oder niedriggradige maligne Erkrankungen zulässig, von denen nicht zu erwarten ist, dass sie die Bewertung der primären Endpunkte oder der Toxizitätsendpunkte beeinträchtigen (z. lokalisierter, gut differenzierter Prostatakrebs). Diese Fälle sollten vor der Immatrikulation mit einem Studienstuhl besprochen werden
• Patienten müssen der Einsendung von Blutproben für zirkulierende Tumor-DNA (ctDNA) zustimmen
• Den Patienten muss auch die Teilnahme am Banking und an den korrelativen Studien zur Entnahme und zukünftigen Verwendung von Proben angeboten werden
• Die Patienten müssen über den Forschungscharakter dieser Studie informiert werden und müssen gemäß den institutionellen und bundesstaatlichen Richtlinien eine schriftliche Einverständniserklärung unterzeichnen und abgeben
• Als Teil des OPEN-Registrierungsprozesses wird die Identität der behandelnden Institution bereitgestellt, um sicherzustellen, dass das aktuelle (innerhalb von 365 Tagen) Datum der institutionellen Prüfgremiumsgenehmigung für diese Studie in das System eingegeben wurde
• Patienten mit eingeschränkter Entscheidungsfähigkeit sind geeignet, solange ihr neurologischer oder psychologischer Zustand ihre sichere Teilnahme an der Studie nicht ausschließt (z. B. Verfolgung des Pillenkonsums und Meldung unerwünschter Ereignisse an den Prüfarzt).

Ausschlusskriterien:

• Die Patienten dürfen keine EGFR-sensibilisierenden Mutationen, EGFR-T790M-Mutationen, ALK-Genfusionen, ROS-1-Genumlagerungen und BRAF-V600E-Mutationen aufweisen, es sei denn, sie haben nach allen zielgerichteten Standardtherapien Fortschritte gemacht

• Der Patient darf keine leptomeningeale Erkrankung, Rückenmarkskompression oder Hirnmetastasen haben, es sei denn: (1) Metastasen wurden lokal behandelt und sind mindestens 14 Tage nach der Behandlung und vor der Randomisierung der Teilstudie klinisch kontrolliert und asymptomatisch geblieben, UND (2) Der Patient hat keine verbleibende neurologische Dysfunktion und war vor der Randomisierung der Teilstudie mindestens 14 Tage lang abgesetzt von Kortikosteroiden. Patienten mit unbehandelten Hirnmetastasen können registriert werden, wenn die Metastasen:

  • < 2 mm ODER als klinisch nicht eindeutig angesehen, UND
  • Keine Anzeichen einer Verschiebung UND
  • Keine fokalen oder anderen neurologischen Defizite UND
  • Keine Notwendigkeit für Steroide, Medikamente gegen Krampfanfälle

• Die Patienten dürfen innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung der Teilstudie keine unkontrollierten Krankheiten haben, einschließlich:

  • Unkontrolliertes Asthma ist definiert als: Sauerstoffsättigung (O2) < 90 % durch arterielle Blutgasanalyse oder Pulsoximetrie an Raumluft
  • Medizinisch signifikante (symptomatische) Bradykardie
  • Vorgeschichte von Arrhythmie, die einen implantierbaren Herzdefibrillator erfordert
  • Symptomatische pulmonale Hypertonie
  • Unkontrollierter Bluthochdruck (die Anwendung von Antihypertonika zur Kontrolle des Bluthochdrucks vor Zyklus 1 Tag 1 [C1D1] ist erlaubt)
  • Klinisch signifikante Herzklappenerkrankung
• Die Patienten dürfen innerhalb von 14 Tagen vor der Randomisierung keine Strahlentherapie erhalten haben
• Patienten dürfen nicht planen, während der Behandlung im Rahmen dieser Studie gleichzeitig eine Chemotherapie, Immuntherapie, biologische oder Hormontherapie zur Krebsbehandlung zu erhalten. Gleichzeitige Anwendung von Hormonen bei nicht krebsbedingten Erkrankungen (z. Insulin für Diabetes und Hormonersatztherapie) ist akzeptabel
• Der Patient darf sich innerhalb von 14 Tagen vor der Randomisierung der Teilstudie keiner größeren Operation unterzogen haben. Der Patient muss sich nach Ansicht des behandelnden Prüfarztes vollständig von den Auswirkungen der vorherigen Operation erholt haben
• Die Patienten dürfen zuvor keine Behandlung mit PI3K-, AKT-, PI3K/mTOR-Inhibitoren, TORC1/2-Inhibitoren oder TORC1-Inhibitoren erhalten haben

• Die Patienten dürfen innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung der Teilstudie keinen unkontrollierten Diabetes haben

  • Definition von unkontrolliertem Diabetes: Glykosyliertes Hämoglobin (HbA1c) >= 8,0 % und Nüchtern-Serumglukose (> 130 mg/dl) innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung der Teilstudie
• Die Patienten dürfen keine Herzerkrankung Grad III/IV gemäß den Kriterien der New York Heart Association haben (d. h. Patienten mit einer Herzerkrankung, die zu einer deutlichen Einschränkung der körperlichen Aktivität führt oder die dazu führt, dass keine körperliche Aktivität ohne Beschwerden durchgeführt werden kann), instabile Angina pectoris pectoris, Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten oder schwere unkontrollierte Herzrhythmusstörungen
• Die Patienten dürfen innerhalb von 6 Monaten kein ischämisches zerebrovaskuläres Ereignis oder Lungenembolie erlitten haben
• Patienten dürfen kein frequenzkorrigiertes QT-Intervall > 480 ms basierend auf der 12-Kanal-Elektrokardiographie (EKG) innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung der Teilstudie aufweisen (d. h. wiederholter Nachweis eines korrigierten QT [QTc]-Intervalls > 480 ms oder Anamnese). des angeborenen Long-QT-Syndroms oder Torsades de Pointes). Es wird empfohlen, dass ein lokaler Kardiologe die QTc-Intervalle überprüft
• Die Patienten dürfen innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung der Teilstudie und während der gesamten Protokollbehandlung keine attenuierten Lebendimpfungen erhalten haben oder in engem Kontakt mit Personen gewesen sein, die Lebendimpfstoffe erhalten haben
• Die Patienten dürfen mindestens eine Woche vor der Randomisierung der Teilstudie und während der gesamten Protokollbehandlung nicht planen, Protonenpumpenhemmer (PPI) zu verwenden
• Die Patientinnen dürfen nicht schwanger sein oder stillen. Frauen im gebärfähigen Alter müssen einer wirksamen Verhütungsmethode zugestimmt haben und dürfen während der Protokollbehandlung und 90 Tage nach der letzten Protokollbehandlung keine Eizellen spenden. Männer im gebärfähigen Alter müssen einer wirksamen Verhütungsmethode zugestimmt haben und dürfen während der Protokollbehandlung und für 120 Tage nach der letzten Protokollbehandlung kein Sperma spenden. Eine Frau gilt als „reproduktionsfähig“, wenn sie in den vorangegangenen 12 aufeinanderfolgenden Monaten zu irgendeinem Zeitpunkt ihre Menstruation hatte. Neben routinemäßigen Verhütungsmethoden umfasst „wirksame Verhütung“ auch heterosexuelles Zölibat und Operationen zur Schwangerschaftsverhütung (oder mit einer Nebenwirkung der Schwangerschaftsverhütung), definiert als Hysterektomie, bilaterale Ovarektomie oder bilaterale Eileiterunterbindung. Wenn sich jedoch ein zuvor zölibatärer Patient zu irgendeinem Zeitpunkt dafür entscheidet, während des im Protokoll beschriebenen Zeitraums für die Anwendung von Verhütungsmaßnahmen heterosexuell aktiv zu werden, ist er / sie dafür verantwortlich, mit Verhütungsmaßnahmen zu beginnen