Quimioterapia de estudio neoadyuvante frente a letrozol + abemaciclib en pacientes con cáncer de mama de riesgo alto/intermedio HR+/HER2- (CARABELA)
Estudio de fase II, aleatorizado, abierto, internacional, multicéntrico para comparar la eficacia de la quimioterapia estándar frente a letrozol más abemaciclib como terapia neoadyuvante en pacientes con cáncer de mama de riesgo alto/intermedio HR positivo/HER2 negativo
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Este es un estudio de fase II internacional, multicéntrico, abierto, aleatorizado en el entorno neoadyuvante.
Aproximadamente 200 mujeres premenopáusicas y posmenopáusicas con receptor hormonal (HR) positivo/receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 2 (HER2) negativo Cáncer de mama (BC) de riesgo intermedio/alto determinado por el índice Ki67 ≥ 20% en tejido mamario no tratado y evaluado centralmente, con indicación de tratamiento neoadyuvante, se incluirán. Pacientes con Cáncer de Mama Temprano (EBC) en estadios II-III (tamaño tumoral (T) > 2cm - T3, T4b, y afectación ganglionar (N) N0-2) según la 8ª edición de la Union for International Cancer Control ( UICC) Clasificación TNM. El subgrupo con tumores T2 N0 incluirá pacientes de alto riesgo en base a índice Ki67 > 30% o índice Ki67 entre 20% y 30% y Receptor de Progesterona (PgR) negativo y/o grado histológico 3.
Las pacientes se estratificarán según el estadio de la enfermedad (II frente a III), el estado menopáusico (premenopáusica frente a posmenopáusica) y el índice Ki67 (Ki67 < 30 % frente a Ki67 ≥ 30 %).
Una vez que se complete el proceso de selección (localmente en el sitio y en el laboratorio central), los pacientes elegibles serán aleatorizados en una proporción de 1:1 al brazo de control con quimioterapia estándar (QT) basada en antraciclinas y taxanos o al brazo experimental con letrozol + abemaciclib.
Todos los pacientes serán tratados de acuerdo con las estipulaciones a continuación, a menos que ocurra cualquiera de los siguientes: toxicidad inaceptable, enfermedad progresiva o retiro del consentimiento informado, lo que ocurra primero.
Tras la última dosis de cualquiera de los fármacos de las combinaciones neoadyuvantes, en ambos brazos de tratamiento se realizará la cirugía definitiva. Para el Grupo A no antes de los 21 días ni después de los 42 días después de la última dosis de quimioterapia, y para el Grupo B dentro de los 7 días posteriores a la última dosis de abemaciclib y/o letrozol, a menos que las toxicidades no se recuperen por completo en ningún brazo de tratamiento.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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A Coruña, España, 15006
- Complejo Hospitalario Universitario A Coruña (CHUAC)
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Alicante, España, 03010
- Hospital General Universitario de Alicante
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Badajoz, España, 06080
- Hospital Universitario de Badajoz
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Burgos, España, 09006
- Hospital Universitario de Burgos
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Cáceres, España, 10003
- Hospital Universitario San Pedro de Alcantara
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Córdoba, España, 14004
- Hospital Universitario Reina Sofía
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Girona, España, 17007
- Institut Català d'Oncologia (ICO) Girona
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Jaén, España, 23007
- Complejo Hospitalario de Jaén
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Madrid, España, 28034
- Hospital Universitario Ramón y Cajal
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Madrid, España, 28040
- Hospital Clinico San Carlos
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Madrid, España, 28007
- Hospital General Universitario Gregorio Marañón
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Murcia, España, 30008
- Hospital General Universitario Morales Meseguer
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Málaga, España, 29010
- Hospital Clinico Universitario Virgen de la Victoria
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Santa Cruz de Tenerife, España, 38010
- Hospital Universitario Nuestra Señora de Candelaria
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Seville, España, 41013
- Hospital Universitario Virgen del Rocío
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Toledo, España, 45004
- Hospital Virgen De La Salud
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Valencia, España, 46026
- Hospital Universitari i Politècnic La Fe
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Valencia, España, 46010
- Hospital Clínico Universitario de Valencia
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Valencia, España, 46009
- Fundación Instituto Valenciano de Oncología (FIVO)
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Valencia, España, 46026
- Hospital Universitario Reina Sofía
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Zaragoza, España, 50009
- Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa
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Zaragoza, España, 50009
- Hospital Universitario Miguel Servet
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A Coruña
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Santiago de Compostela, A Coruña, España, 15706
- Complejo Hospitalario Universitario de Santiago (CHUS)
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Barcelona
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L'Hospitalet de Llobregat, Barcelona, España, 08908
- Institut Català d'Oncología (ICO) L'Hospitalet
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Cantabria
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Santander, Cantabria, España, 39008
- Hospital Universitario Marqués de Valdecilla
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Castelló
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Castellon, Castelló, España, 12002
- Consorcio Hospitalario Provincial de Castellón
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Donostia
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San Sebastián, Donostia, España, 20014
- Hospital Universitario Donostia
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Pontevedra
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Vigo, Pontevedra, España, 36312
- Hospital Alvaro Cunqueiro
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
Los pacientes son elegibles para inscribirse en el estudio solo si cumplen con todos los siguientes criterios:
- Consentimiento informado por escrito antes de cualquier procedimiento de estudio específico.
- Mujeres ≥ 18 años de edad.
- Documentación de adenocarcinoma invasivo primario de mama confirmado histológicamente.
- Disponibilidad de una muestra de tejido del tumor primario obtenida durante el proceso de diagnóstico antes del tratamiento para la evaluación central del índice Ki67.
Documentación de cáncer de mama (BC) con receptor hormonal (HR) positivo y receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) negativo según la determinación del laboratorio local.
- HR positivo se define como más o igual al 10% de células positivas por inmunohistoquímica (IHC) para ER y/o receptor de progesterona (PgR).
- El tumor HER2 negativo se determina de acuerdo con las recomendaciones de las pautas de 2018 de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica/Colegio de Patólogos Estadounidenses (ASCO/CAP).
- Pacientes de riesgo intermedio y alto según el valor del índice Ki67 (≥ 20 %) determinado en un laboratorio central.
- Los pacientes deben estar en los siguientes estadios clínicos de la enfermedad según la 8.ª edición de la Clasificación TNM de cáncer de mama de la Unión para el Control Internacional del Cáncer (UICC): T2 (> 2 cm) - T3, T4b, N0 - N2, M0 (estadios IIA, IIB, IIIA o IIIB). La subpoblación con tumores T2 N0 M0 incluirá pacientes de alto riesgo según el índice Ki67 > 30 % o el índice Ki67 entre 20-30 % y PgR negativo con o sin grado histológico 3.
- Las pacientes con diagnóstico de cáncer de mama multifocal o multicéntrico serán elegibles para el estudio si solo se han confirmado 2 lesiones tumorales en la evaluación clínica y ambas lesiones cumplen con las características requeridas por el protocolo (consulte los criterios de inclusión anteriores).
- Indicación de tratamiento neoadyuvante.
- Al momento de la presentación, los pacientes deben ser candidatos para una cirugía potencialmente curativa según la evaluación del cirujano.
- La biopsia del ganglio centinela (BSGC) será preferible tras el tratamiento neoadyuvante. Aquellos pacientes con BSGC antes del tratamiento neoadyuvante serán elegibles para el estudio solo si la BSGC tiene un resultado negativo (N0). No se permite el método de amplificación de ácido nucleico de un solo paso (OSNA).
Mujeres premenopáusicas y posmenopáusicas. El estado posmenopáusico se define como:
- El paciente se sometió a ovariectomía bilateral, o
- Edad ≥ 60 años, o
- Edad < 60 años y amenorrea durante 12 meses o más (en ausencia de quimioterapia, tamoxifeno, toremifeno o supresión ovárica) y la hormona foliculoestimulante (FSH) y el estradiol plasmático se encuentran en los rangos posmenopáusicos según los rangos normales locales.
Todas las mujeres que no cumplen los criterios para el estado posmenopáusico se consideran premenopáusicas a los efectos de este ensayo.
- Estado funcional (PS) del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 o 1.
- Los pacientes pueden tragar medicamentos orales.
Función adecuada de órganos y médula ósea:
- Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1.500/mm3 (1,5x109/L);
- Plaquetas ≥ 100.000/mm3 (100x109/L);
- Hemoglobina (Hgb) ≥ 8 g/dL (80 g/L) (se permiten transfusiones de eritrocitos; el tratamiento inicial no debe comenzar antes del día siguiente a la transfusión de eritrocitos);
- Bilirrubina sérica total ≤ 1,5x Límite Superior de la Normalidad (LSN) (≤ 2x LSN y bilirrubina directa dentro de límites normales si enfermedad de Gilbert);
- Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 3x LSN.
- Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 50 % medida mediante exploración de adquisición de múltiples puertas (MUGA) o ecocardiograma (ECHO).
- Para mujeres premenopáusicas: acuerdo de permanecer en abstinencia o usar métodos anticonceptivos no hormonales únicos o combinados que resulten en una tasa de fracaso de < 1% por año durante el período de tratamiento y durante al menos 3 semanas después de la última dosis del tratamiento del estudio. La abstinencia solo es aceptable si está en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del paciente. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos o posteriores a la ovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables. Ejemplos de métodos anticonceptivos no hormonales con una tasa de fracaso de <1% por año incluyen la ligadura de trompas, la esterilización masculina y ciertos dispositivos intrauterinos. Alternativamente, se pueden combinar dos métodos (p. ej., dos métodos de barrera, como un condón y un capuchón cervical) para lograr una tasa de fracaso de < 1 % por año. Los métodos de barrera siempre deben complementarse con el uso de un espermicida.
- Prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días posteriores a la primera dosis de abemaciclib para mujeres premenopáusicas y para mujeres que han experimentado el inicio de la menopausia < 12 meses antes de la primera dosis de la terapia.
- Los pacientes dan su consentimiento para el suministro de muestras biológicas para análisis exploratorios de biomarcadores.
- Voluntad y capacidad para cumplir con las visitas programadas, el plan de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos del estudio.
Criterio de exclusión:
Los pacientes serán excluidos del estudio si cumplen alguno de los siguientes criterios:
- No se permite el tratamiento anticancerígeno previo con intención terapéutica para el cáncer de mama actual.
- El cáncer de mama inflamatorio, el cáncer de mama multifocal/multicéntrico con ≥ 3 lesiones tumorales o los cánceres de mama invasivos bilaterales sincrónicos no son elegibles.
- Condiciones médicas preexistentes graves y/o no controladas que, a juicio del investigador, impedirían la participación en este estudio (por ejemplo, enfermedad pulmonar intersticial, disnea intensa en reposo o que requiera oxigenoterapia, insuficiencia renal grave [p. aclaramiento de creatinina estimado < 30 ml/min], antecedentes de resección quirúrgica mayor que involucró el estómago o el intestino delgado, o enfermedad de Crohn preexistente o colitis ulcerosa o una afección crónica preexistente que resultó en diarrea de grado 2 o superior).
- Pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia total de lactasa o malabsorción de glucosa o galactosa.
- Hembras que están embarazadas o lactando.
- Infección bacteriana sistémica activa (que requiere antibióticos intravenosos [IV] al momento de iniciar el tratamiento del estudio), infección fúngica o infección viral detectable (como positividad conocida del virus de la inmunodeficiencia humana o con hepatitis B o C activa conocida [por ejemplo, antígeno de superficie de hepatitis B positivo]. La evaluación no es necesaria para la inscripción.
- Historia personal de cualquiera de las siguientes condiciones: síncope de etiología cardiovascular, arritmia ventricular de origen patológico (incluyendo, pero no limitado a, taquicardia ventricular y fibrilación ventricular), o paro cardíaco súbito.
- Diagnóstico de cualquier otra neoplasia maligna dentro de los 5 años anteriores a la aleatorización, excepto cáncer de piel de células basales o de células escamosas tratado adecuadamente, o carcinoma in situ de cuello uterino o colorrectal.
- Trasplante previo de células madre hematopoyéticas o de médula ósea.
- Otra afección médica o psiquiátrica aguda o crónica grave o anormalidad de laboratorio que pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del producto en investigación o que pueda interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, haría que el paciente no sea apto para participar en este estudio.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Comparador activo: Brazo A: doxorrubicina más ciclofosfamida y taxano
Doxorrubicina 60 mg/m2 y ciclofosfamida 600 mg/m2 (AC) cada 21 días durante 4 ciclos seguidos de paclitaxel 80 mg/m2 semanalmente durante 12 semanas o docetaxel 100 mg/m2 cada 3 semanas durante 4 ciclos. Duración aproximada de 24 semanas (6 meses). |
Doxorrubicina 60 mg/m2 y ciclofosfamida 600 mg/m2 (AC) cada 21 días durante 4 ciclos seguidos de paclitaxel 80 mg/m2 semanalmente durante 12 semanas o docetaxel 100 mg/m2 cada 3 semanas durante 4 ciclos.
Otros nombres:
Doxorrubicina 60 mg/m2 y ciclofosfamida 600 mg/m2 (AC) cada 21 días durante 4 ciclos seguidos de paclitaxel 80 mg/m2 semanalmente durante 12 semanas o docetaxel 100 mg/m2 cada 3 semanas durante 4 ciclos.
Otros nombres:
Doxorrubicina 60 mg/m2 y ciclofosfamida 600 mg/m2 (AC) cada 21 días durante 4 ciclos seguidos de paclitaxel 80 mg/m2 semanalmente durante 12 semanas o docetaxel 100 mg/m2 cada 3 semanas durante 4 ciclos.
Otros nombres:
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Experimental: Brazo B: Letrozol más abemaciclib +/- LHRH
Letrozol 2,5 mg por vía oral al día + abemaciclib 150 mg por vía oral cada 12 horas en un programa de dosificación continua, +/- análogos de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH) en mujeres premenopáusicas, hasta 12 meses, en ciclos de 28 días.
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Letrozol 2,5 mg por vía oral al día + abemaciclib 150 mg por vía oral cada 12 horas en un programa de dosificación continua, +/- análogos de LHRH en mujeres premenopáusicas, hasta 12 meses, en ciclos de 28 días
Otros nombres:
Letrozol 2,5 mg por vía oral al día + abemaciclib 150 mg por vía oral cada 12 horas en un programa de dosificación continua, +/- análogos de LHRH en mujeres premenopáusicas, hasta 12 meses, en ciclos de 28 días
Otros nombres:
Letrozol 2,5 mg por vía oral al día + abemaciclib 150 mg por vía oral cada 12 horas en un programa de dosificación continua, +/- análogos de LHRH en mujeres premenopáusicas, hasta 12 meses, en ciclos de 28 días
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Tasa de Carga Residual de Cáncer (RCB) 0-I
Periodo de tiempo: Mediante el tratamiento del estudio, y un promedio de 12 meses
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Evaluación del número de pacientes con un índice RCB 0-I como medida de eficacia.
El RCB es una variable continua derivada de las dimensiones del tumor primario, la celularidad del lecho tumoral y la carga ganglionar axilar.
Se estima a partir de secciones patológicas de rutina del sitio del tumor mamario primario y los ganglios linfáticos regionales tras la finalización de la terapia neoadyuvante.
Las variables patológicas incluyen los diámetros bidimensionales del lecho tumoral primario, la proporción del área tumoral primaria que contiene carcinoma invasivo, el número de ganglios linfáticos positivos y el diámetro de la metástasis ganglionar más grande.
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Mediante el tratamiento del estudio, y un promedio de 12 meses
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Cambios en el Porcentaje de Células Teñidas con KI67
Periodo de tiempo: 2 semanas de tratamiento
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Porcentaje de disminución de la media geométrica de Ki67 tras 2 semanas de tratamiento en ambos brazos de tratamiento. Número de pacientes con arresto del ciclo celular (Ki67 < 2,7%) tras 2 semanas de tratamiento en ambos brazos de tratamiento. |
2 semanas de tratamiento
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RCB 0+I Versus RCB-II Versus RCB-III
Periodo de tiempo: 24 semanas
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El RCB se clasifica en cuatro categorías según la enfermedad residual (ER):
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24 semanas
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Número de participantes con un índice pronóstico preoperatorio endocrino (PEPI) de 0 en la cirugía
Periodo de tiempo: 24 semanas
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El puntaje PEPI requiere el estadio patológico (tamaño del tumor y estado nodal), el nivel de la proteína Ki67 y la puntuación Allred para RE medidos en la muestra quirúrgica. El puntaje PEPI 0 incluye pT1 o pT2, pN0, Ki67 ≤ 2.7%, puntuación Allred > 2. Los pacientes con un puntaje PEPI de 0 presentan un bajo riesgo de recurrencia. |
24 semanas
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Respuesta Clínica Medida por Imagen por Resonancia Magnética (IRM)
Periodo de tiempo: 24 semanas
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De acuerdo con RECIST v1.1 en ambos brazos de tratamiento.
La Tasa de Respuesta Clínica (CRR) se define como la proporción de sujetos con respuesta radiográfica completa o parcial.
Las definiciones de Respuesta Completa (CR) y Respuesta Parcial (PR) se evalúan mediante resonancia magnética (MRI) al inicio y antes de la cirugía de mama, con o sin cirugía de ganglios linfáticos regionales, y se categorizan según el porcentaje de reducción del tamaño del tumor.
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24 semanas
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Tasa de Cirugía Conservadora de Mama (CCM) en Ambos Brazos de Tratamiento.
Periodo de tiempo: 24 semanas
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Tasa de cirugía conservadora de la mama: definida como la proporción de pacientes que lograron una cirugía conservadora de la mama entre ambos brazos de tratamiento.
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24 semanas
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iEFS (Supervivencia Libre de Eventos Invasivos) en Ambos Brazos de Tratamiento.
Periodo de tiempo: Hasta 10 años
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Supervivencia libre de eventos invasivos (iEFS): definida como el tiempo desde la aleatorización hasta la progresión de la enfermedad o la recurrencia de enfermedad invasiva (local, regional, distante o contralateral), o la muerte por cualquier causa. La recurrencia de enfermedad invasiva se define como:
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Hasta 10 años
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Número de participantes que experimentaron eventos adversos (EA) relacionados con el tratamiento del estudio
Periodo de tiempo: Mediante el tratamiento del estudio, un promedio de 12 meses
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Las evaluaciones de seguridad se realizaron al inicio del estudio y durante el mismo: evaluaciones de signos vitales (presión arterial, pulso y temperatura corporal), medición de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo, electrocardiograma estándar de 12 derivaciones, evaluaciones de laboratorio (hemoglobina, glóbulos blancos, recuento absoluto de neutrófilos, linfocitos, recuento de plaquetas, glucosa en ayunas, fosfatasa alcalina, alanina aminotransferasa, aspartato aminotransferasa, bilirrubina total, creatinina sérica, sodio, potasio, calcio total, nitrógeno ureico en sangre (o urea), prueba de embarazo, evaluaciones oftalmológicas (prueba de agudeza visual, examen con lámpara de hendidura, fondo de ojo), serología viral. Los EA se clasificarán según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer, versión 5.0. La toxicidad de los tratamientos del estudio se evaluará en la población de seguridad. |
Mediante el tratamiento del estudio, un promedio de 12 meses
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Evaluar la reducción molecular para grupos genómicos de alto riesgo definidos por un panel de expresión multigénica.
Periodo de tiempo: 24 semanas
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Datos de expresión génica proporcionados por un panel de expresión multigénica en biopsias tumorales secuenciales.
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24 semanas
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Director de estudio: Study Director, Hospital Universitario Virgen de la Victoria
- Director de estudio: Study Director, Instituto Valenciano de Oncologia
- Director de estudio: Study Director, Hospital General Universitario Gregorio Marañón
Publicaciones y enlaces útiles
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Estimado)
Fechas de registro del estudio
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Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
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Términos relacionados con este estudio
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Términos MeSH relevantes adicionales
- Neoplasias por sitio
- Neoplasias
- Enfermedades de la piel
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- Neoplasias de mama
- Hormonas
- Hormonas, sustitutos hormonales y antagonistas hormonales
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- Hidrocarburos, aromáticos
- Compuestos policíclicos
- Glucósidos
- Taxaides
- Ciclodecanos
- Diterpenos
- Nitrilos
- Mostaza de fosforamida
- Compuestos de mostaza de nitrógeno
- Compuestos de mostaza
- Hidrocarburos, halogenados
- Fosforamidas
- Compuestos organofosforados
- Antraciclinas
- Naftacenos
- Aminoglucósidos
- Daunorrubicina
- Triazoles
- Docetaxel
- Letrozol
- Ciclofosfamida
- Doxorrubicina
- Paclitaxel
- Leuprolida
- Goserelina
- Hormona liberadora de gonadotropina
- abemaciclib
- taxano
- doxorrubicina liposomal
Otros números de identificación del estudio
- GEICAM/2019-01
- 2019-002123-15 (Número EudraCT)
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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