Studio neoadiuvante Chemioterapia vs Letrozolo + Abemaciclib in pazienti con carcinoma mammario a rischio alto/intermedio HR+/HER2- (CARABELA)

Criterio di inclusione:

I pazienti possono essere arruolati nello studio solo se soddisfano tutti i seguenti criteri:

1. Consenso informato scritto prima di qualsiasi specifica procedura di studio.
2. Donne ≥ 18 anni di età.
3. Documentazione di adenocarcinoma primitivo invasivo della mammella istologicamente confermato.
4. Disponibilità di un campione di tessuto tumorale primario ottenuto durante il processo diagnostico prima del trattamento per la valutazione centrale dell'indice Ki67.

5. Documentazione di carcinoma mammario (BC) positivo per il recettore ormonale (HR) e negativo per il recettore del fattore di crescita epidermico umano 2 (HER2) basato sulla determinazione del laboratorio locale.

   • L'HR positivo è definito come più o uguale al 10% di cellule positive mediante immunoistochimica (IHC) per ER e/o recettore del progesterone (PgR).
   • Il tumore HER2 negativo è determinato secondo le raccomandazioni delle linee guida 2018 dell'American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists (ASCO/CAP).
6. Pazienti a rischio intermedio e alto in base al valore dell'indice Ki67 (≥ 20%) determinato presso un laboratorio centrale.
7. I pazienti devono trovarsi nelle seguenti fasi cliniche della malattia secondo l'ottava edizione della classificazione TNM del cancro al seno dell'Unione per il controllo internazionale del cancro (UICC): T2 (> 2 cm) - T3, T4b, N0 - N2, M0 (stadi IIA, IIB, IIIA o IIIB). La sottopopolazione con tumori T2 N0 M0 includerà pazienti ad alto rischio basati su indice Ki67 > 30% o indice Ki67 tra 20-30% e PgR negativo con o senza grado istologico 3.
8. I pazienti con diagnosi di carcinoma mammario multifocale o multicentrico saranno eleggibili per lo studio se solo 2 lesioni tumorali sono state confermate nella valutazione clinica ed entrambe le lesioni soddisfano le caratteristiche richieste dal protocollo (fare riferimento ai precedenti criteri di inclusione).
9. Indicazione del trattamento neoadiuvante.
10. Al momento della presentazione, i pazienti devono essere candidati per un intervento chirurgico potenzialmente curativo secondo la valutazione del chirurgo.
11. La biopsia del linfonodo sentinella (SLNB) sarà preferibile dopo il trattamento neoadiuvante. Quei pazienti con SLNB prima del trattamento neoadiuvante saranno eleggibili per lo studio solo se il SLNB ha un risultato negativo (N0). Il metodo OSNA (One Step Nucleic Acid Amplification) non è consentito.

12. Donne in premenopausa e postmenopausa. Lo stato postmenopausale è definito come:

    • Il paziente è stato sottoposto a ovariectomia bilaterale, o
    • Età ≥ 60 anni, o
    • L'età < 60 anni e l'amenorrea da 12 o più mesi (in assenza di chemioterapia, tamoxifene, toremifene o soppressione ovarica) e l'ormone follicolostimolante (FSH) e l'estradiolo plasmatico rientrano nei range postmenopausali rispetto ai range normali locali.

    Tutte le donne che non soddisfano i criteri per lo stato postmenopausale sono considerate in premenopausa ai fini di questo studio.

13. Performance status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0 o 1.
14. I pazienti sono in grado di deglutire i farmaci per via orale.

15. Adeguata funzionalità degli organi e del midollo osseo:

    • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.500/mm3 (1,5x109/L);
    • Piastrine ≥ 100.000/mm3 (100x109/L);
    • Emoglobina (Hgb) ≥ 8 g/dL (80 g/L) (sono consentite trasfusioni di eritrociti; il trattamento iniziale non deve iniziare prima del giorno successivo alla trasfusione di eritrociti);
    • Bilirubina sierica totale ≤ 1,5x limite superiore della norma (ULN) (≤ 2x ULN e bilirubina diretta entro i limiti normali se malattia di Gilbert);
    • Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 3x ULN.
16. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50% misurata mediante scansione di acquisizione a gate multipli (MUGA) o ecocardiogramma (ECHO).
17. Per le donne in premenopausa: consenso a mantenere l'astinenza o utilizzare metodi contraccettivi singoli o combinati non ormonali che si traducano in un tasso di fallimento <1% all'anno durante il periodo di trattamento e per almeno 3 settimane dopo l'ultima dose del trattamento in studio. L'astinenza è accettabile solo se in linea con lo stile di vita preferito e abituale del paziente. L'astinenza periodica (ad esempio, calendario, ovulazione, sintotermico o metodi post-ovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili. Esempi di metodi contraccettivi non ormonali con un tasso di fallimento < 1% all'anno includono la legatura delle tube, la sterilizzazione maschile e alcuni dispositivi intrauterini. In alternativa, due metodi (ad esempio, due metodi di barriera come un preservativo e un cappuccio cervicale) possono essere combinati per ottenere un tasso di fallimento < 1% all'anno. I metodi di barriera devono sempre essere integrati con l'uso di uno spermicida.
18. Test di gravidanza sierico negativo entro 7 giorni dalla prima dose di abemaciclib per le donne in premenopausa e per le donne che hanno manifestato l'inizio della menopausa < 12 mesi prima della prima dose di terapia.
19. I pazienti acconsentono alla fornitura di campioni biologici per analisi esplorative di biomarcatori.
20. Disponibilità e capacità di rispettare le visite programmate, il piano di trattamento, i test di laboratorio e le altre procedure dello studio.

Criteri di esclusione:

I pazienti saranno esclusi dallo studio se soddisfano uno dei seguenti criteri:

1. Non è consentito un precedente trattamento antitumorale con intento terapeutico per il carcinoma mammario in corso.
2. Carcinoma mammario infiammatorio, carcinoma mammario multifocale/multicentrico con ≥ 3 lesioni tumorali o tumori mammari invasivi bilaterali sincroni non sono ammissibili.
3. Condizioni mediche preesistenti gravi e/o incontrollate che, a giudizio dello sperimentatore, precluderebbero la partecipazione a questo studio (ad esempio, malattia polmonare interstiziale, grave dispnea a riposo o che richiedono ossigenoterapia, grave insufficienza renale [ad es. clearance stimata della creatinina < 30 ml/min], anamnesi di resezione chirurgica maggiore che coinvolge lo stomaco o l'intestino tenue, o morbo di Crohn preesistente o colite ulcerosa o una condizione cronica preesistente con conseguente diarrea di Grado 2 o superiore al basale).
4. Pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio.
5. Donne in gravidanza o in allattamento.
6. Infezione batterica sistemica attiva (che richiede antibiotici per via endovenosa [IV] al momento dell'inizio del trattamento in studio), infezione fungina o infezione virale rilevabile (come positività nota al virus dell'immunodeficienza umana o con epatite B o C attiva nota [ad esempio, antigene di superficie dell'epatite B positivo]. Lo screening non è richiesto per l'iscrizione.
7. Storia personale di una qualsiasi delle seguenti condizioni: sincope di eziologia cardiovascolare, aritmia ventricolare di origine patologica (incluse, ma non limitate a, tachicardia ventricolare e fibrillazione ventricolare) o arresto cardiaco improvviso.
8. - Diagnosi di qualsiasi altro tumore maligno entro 5 anni prima della randomizzazione, ad eccezione del carcinoma cutaneo a cellule basali o a cellule squamose adeguatamente trattato o del carcinoma in situ della cervice o del colon-retto.
9. Precedente trapianto di cellule staminali emopoietiche o di midollo osseo.
10. Altre gravi condizioni mediche o psichiatriche acute o croniche o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione di prodotti sperimentali o possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il paziente non idoneo per l'ingresso in questo studio.