Antibióticos empíricos en la enfermedad inflamatoria aguda de la vesícula biliar

1. Antecedentes En el caso de la colecistitis aguda, en la que la inflamación aguda se manifestaba en pacientes con cálculos biliares y se acompañaba de dolor y fiebre, el tratamiento estándar fue la colecistectomía mediante cirugía, y el uso de antibióticos empíricos para tratar la inflamación y prevenir la agudización hasta la realización de la cirugía Era esencial. Sin embargo, en cuanto a qué antibióticos se usaron como antibióticos empíricos antes de la colecistectomía entre varios tipos de antibióticos, se seleccionó y usó una variedad de cefalosporinas de primera generación o cefalosporinas de segunda generación según la práctica existente o la supervisión de un médico. No hubo suficiente investigación objetiva ni justificación para la selección de estos antibióticos empíricos. Además, el uso de antibióticos de alto grado que no son necesarios (p. ej., cefalosporinas de segunda generación) puede dar lugar a estancias hospitalarias prolongadas, recursos médicos desperdiciados, mayores gastos médicos y la aparición de bacterias multirresistentes. De hecho, los antibióticos de cefalosporina de segunda generación tenían un precio que era de dos a cuatro veces más alto dependiendo del producto que los antibióticos de cefalosporina de primera generación. Por lo tanto, en el uso de antibióticos empíricos antes de la cirugía para la enfermedad inflamatoria aguda de la vesícula biliar, si se podía obtener el mismo efecto antiinflamatorio y resultados postoperatorios con los antibióticos de cefalosporina de primera generación, no había necesidad de usar costosos antibióticos de alto grado requeridos como antibióticos empíricos antes de la cirugía. Además, se evitarían los efectos secundarios que podrían causar los antibióticos de alto grado.

   Por lo tanto, en este estudio, los investigadores intentaron determinar el tipo de antibiótico empírico eficaz y racional a través de experimentos de comparación aleatoria de dos grupos de pacientes según el tipo de antibiótico empírico utilizado en cirugía laparoscópica en pacientes con colecistitis aguda sin evidencia de infección sistémica. Además, no se había publicado en Corea un estudio de control aleatorio prospectivo doble ciego que comparara los antibióticos de cefalosporina de primera y segunda generación comúnmente utilizados en la práctica clínica, y se esperaba que su utilidad clínica fuera excelente.

2. Nombre en clave del fármaco del ensayo clínico o dispositivo médico o nombre genérico del ingrediente principal, fármaco materia prima (materia prima en caso de dispositivo médico) y su cantidad, formulación (forma/estructura/número en caso de dispositivo médico), etc.

1. Medicamento de prueba; Inyección de cefazolina, 1 g, inyección de vial de cefazolina sódica, cristal blanco, con polvo cristalino o terrones
2. drogas de control; Shincef iny., 750 mg, cefuroxima sódica, vial transparente incoloro inyectable con polvo amarillo claro

3. Enfermedad objetivo Colecistitis aguda sin evidencia de perforación de la vesícula biliar entre la clasificación de colecistitis aguda leve (Grado I) y grave (Grado II) según las pautas de Tokio

4. Criterios de selección de sujetos, criterios de exclusión, número de sujetos objetivo y su justificación <Criterios de inclusión>

1. entre pacientes con colecistitis aguda leve (grado I según las pautas de Tokio) o colecistitis aguda moderada sin evidencia de perforación de la vesícula biliar (grado II)
2. colecistitis con un grosor de 4 mm o más en la vesícula biliar en imágenes preoperatorias
3. Vesícula biliar con órganos circundantes debido a la inflamación de la vesícula biliar
4. Pacientes mayores de 19 años <Criterios de exclusión>

1) pacientes con cirugía de vesícula biliar electiva (colecistitis crónica) 2) enfermedad de la vesícula biliar enfermedad no inflamatoria (cáncer GB, pólipo GB) 3) mujeres embarazadas, pacientes menores de 18 años, mayores de 70 años 4) pacientes con cirugía simultánea debido a otras enfermedades de órganos 5) pacientes inmunodeprimidos; pacientes con trasplante de hígado, pacientes con trasplante de riñón, pacientes con síndrome de inmunodeficiencia adquirida 6) pacientes con tendencia hemorrágica o con enfermedades hematológicas 7) pacientes que se sometieron a colecistectomía percutánea (PTGBD) 8) pacientes con colecistitis aguda que tuvieron perforación de la vesícula biliar, grado II o III por Tokio 9) Se requiere un tubo de drenaje durante la cirugía (p. si se trataba de una fuga biliar tardía, se sospechaba una lesión del conducto hepático o la ligadura del conducto cístico no se completó durante la operación). <Cálculo y base del número de sujetos objetivo> En los estudios anteriores, las complicaciones infecciosas después de la cirugía laparoscópica para la enfermedad inflamatoria aguda de la vesícula biliar se informaron en un 18,5 %. Los investigadores diseñaron una prueba de no inferioridad (límite de no inferioridad del 13 %) asumiendo una complicación infecciosa posoperatoria del 18,5 %, un nivel de confianza del 95 % y asignaron 167 a cada grupo considerando una tasa de abandono del 10 %.

5. Programa y funcionamiento de la asignación aleatoria La asignación al azar se realizó utilizando la asignación al azar en bloques sin estratificación, y se aplicó un tamaño de bloque de 2, 4 o 6 para completar la tabla de asignación al azar para mantener la imprevisibilidad, que era el principio básico de la asignación al azar. .

Las bolsas de asignación con números de asignación aleatoria y grupos asignados se hicieron de material opaco para que pudieran cegarse y permanecer selladas hasta que se realizó la asignación aleatoria para cada sujeto.

El responsable del ensayo clínico o el responsable del ensayo clínico finalmente comprobaba los criterios de exclusión y, si era un sujeto apto, se le asignaba un número aleatorio y se guardaba en la bolsa de asignación. Posteriormente, el farmacéutico de gestión recibe la bolsa de asignación con el número de asignación, libera el sello de la bolsa de asignación y prescribe antibióticos de acuerdo con el grupo de administración asignado al sujeto de acuerdo con cada número de asignación aleatoria. Posteriormente, el farmacéutico administrado trajo los antibióticos de acuerdo con el código de medicamentos recientemente desarrollado para el ensayo clínico de acuerdo con las [Normas de gestión de ensayos clínicos médicos (relacionados con el artículo 30, párrafo 1)], y luego se los administró al paciente. El farmacéutico de gestión debe registrar la información de liberación (fecha de liberación y liberador) inmediatamente después de la liberación de la bolsa de asignación que envolvía la asignación aleatoria, cuando ya se había liberado una vez, no podía reasignar el código de aleatorización a otros sujetos, incluso si el sujeto retira el consentimiento.

6. Período de ensayo clínico fecha de aprobación del ensayo clínico-2021-04-30

7. Método de ensayo clínico (administración/dosificación, método de administración/uso, período de administración/uso, terapia combinada, etc.)

1. Diseño de investigación Ensayo prospectivo controlado aleatorizado en dos grupos
2. Describa qué tratamiento se realiza para el grupo experimental/grupo de control A. Flujo del ensayo clínico

1. Previo a la cirugía del paciente, se realizaron hematología, bioquímica sanguínea, coagulación sanguínea, orina, radiografía de tórax, electrocardiograma y tomografía computarizada de abdomen de acuerdo con las guías de práctica clínica vigentes.
2. Seleccione el grupo de pacientes que cumplió con los criterios de diagnóstico de acuerdo con los resultados de las pruebas anteriores.
3. Seleccionar un grupo de pacientes al azar para determinar el tipo de antibiótico empírico a utilizar antes de la cirugía

4. Para cada grupo seleccionado, los antibióticos intravenosos (cefazolina inyectable, 1 g, cefazolina sódica versus cefazolina sódica). Shincef iny., 750 mg, cefuroxima sódica) como antes y durante la cirugía.

   - El director del ensayo clínico o el director del ensayo clínico finalmente verificó los criterios de exclusión de selección y, si era un sujeto adecuado, se asignó un número aleatorio y se almacenó en la bolsa de asignación. Posteriormente, el farmacéutico de gestión recibió la bolsa de asignación con el número de asignación, abrió el sello de la bolsa de asignación y prescribió antibióticos de acuerdo con el grupo de administración asignado al sujeto de acuerdo con cada número de asignación aleatoria. Posteriormente, el farmacéutico administrado trajo los antibióticos de acuerdo con el código de medicamentos recientemente desarrollado para el ensayo clínico de acuerdo con las [Normas de gestión de ensayos clínicos médicos (relacionados con el artículo 30, párrafo 1)], y luego se los administró al paciente.

5. Después de la cirugía, ambos grupos fueron dados de alta mediante el mismo proceso de recuperación después de la cirugía.
6. El primer día después de la cirugía, se realizaron hematología, química sanguínea, orina, coagulación sanguínea y radiografías de tórax. (La inspección y el tratamiento se realizaron de acuerdo con la vía clínica actual de cirugía de vesícula biliar)
7. Si no hay precisiones, se realizó dieta líquida a partir del almuerzo del primer día después de la cirugía.
8. Si no hubiera detalles, el paciente sería dado de alta al segundo día después de la cirugía.
9. Se controló la estabilidad y la eficacia durante la hospitalización y después del alta.

B. Método de operación

1. La cirugía se inició bajo anestesia general.
2. Se colocó un trocar de 10 mm en el ombligo, 5 mm debajo de la pala y un trocar de 5 mm en el hemiabdomen superior derecho.

3. El neumoperitoneo se realizó utilizando gas CO2 en la cavidad abdominal.

   • Se mantuvo la doble presión mediante gas CO2 a 12mmHg/ y 2L/min.

4. La disección se inició desde el triángulo de Calot y la operación se realizó mediante colecistectomía retrógrada.

   • El conducto cístico se ligó con un clip de 10 mm y la arteria cística también se ligó con un clip de 10 mm.
   • Si el conducto cístico se ligaba de forma inestable, la ligadura se realizaba a través de un endoloop.
   • Después de la ligadura, se diseccionó la vesícula biliar del hígado.
5. Lavado del sitio quirúrgico.
6. La vesícula biliar extirpada se colocó en un bolsillo laparoscópico y se extrajo a través del ombligo.
7. Se retiró el trocar, se suturó la piel y se completó la operación. C. Principio de descarga

1. Cuando hematológicamente estable y los signos vitales eran estables
2. Cuando el estado del paciente era estable se procedió a la dieta normal

8. Características de la prueba observacional y clínica <Prueba de observación>

1) Investigación de antecedentes médicos Antes de ingresar al ensayo clínico, verificó los siguientes ítems a través de entrevistas, ficha y preguntas sobre antecedentes del sujeto (información demográfica), historial médico, etc., y los registró en el registro.

1. Investigación de antecedentes: Iniciales del sujeto, fecha de nacimiento, sexo, factibilidad de embarazo, embarazo, lactancia
2. historial médico
3. Historial Historial: Historial de otras enfermedades 2) Examen físico, examen de los signos vitales Los investigadores verificaron si los órganos del cuerpo eran normales o anormales a través del examen médico y cualquier hallazgo significativo encontrado durante el examen debe registrarse en la columna de examen físico de la hoja de registro. , y confirmado como apto para participar en el estudio.

Después de la cirugía, se midió el nivel de dolor interrogando al propio paciente mediante la escala EVA, y se registró la cantidad de analgésicos (drogas inyectables; tramadol y drogas orales; ircodon) administradas después de la cirugía al paciente mediante registros de medicación.

3) Examen clínico

Se realizó durante la hospitalización tras decisión de realizar colecistectomía. El muestreo de sangre de los sujetos se realizó asépticamente. Los investigadores registraron los resultados de las pruebas, determinaron si eran normales o anormales y registraron las opiniones de los investigadores con respecto a los valores anormales. Las pruebas clínicas incluyeron:

1. Pruebas de hematología: hematocrito, hemoglobina, MCV, MCH, MCHC, plaquetas, WBC y recuento diferencial, ESR
2. Prueba de coagulación sanguínea: PT INR, aPTT, BT
3. Análisis de química sanguínea: SGOT (AST), SGPT (ALT), fosfatasa alcalina, γ-GTP, bilirrubina (total/directa), glucosa plasmática en ayunas, BUN, creatinina, sodio, potasio, cloruro, calcio, fósforo, magnesio, proteína total , albúmina, ácido úrico, CPK, LDH, ácidos grasos libres, CRP, HbA1c, CRP
4. Examen de orina: Color, gravedad específica, pH, Leucocitos, Nitrito, Proteína, Glucosa, Cetona, Urobilinógeno, Bilirrubina, Microscopía (RBC, WBC) 4) Examen médico por imágenes

1. Previo a la cirugía, se realizó una radiografía de tórax y un electrocardiograma para evaluar si la cirugía era posible.
2. Se realizaron estudios de imagen como CT, ecografía y MRCP. 5) Estancia hospitalaria postoperatoria Al día siguiente de la cirugía, hematología, química sanguínea, orina, coagulación sanguínea, radiografía de tórax.

6) Compruebe si hay infección.

• Infección del sitio quirúrgico

  1. Confirmación en cada visita del paciente. El sitio de inserción de la troca se definió como infección superficial del sitio quirúrgico si había enrojecimiento, sensación de calor y absceso.
  2. Si había retención de líquidos y absceso alrededor del sitio quirúrgico en la cavidad abdominal, se definió como infección profunda del sitio quirúrgico.

• Infección a distancia

  • Infecciones del aparato respiratorio, urinario y bacteriemia o linfangitis 7) Comprobar si hay fugas de bilis.

• Los grupos que tenían catéter de drenaje serían revisados ​​a través del patrón de drenaje. En el grupo sin catéter de drenaje, después de la cirugía, si hay dolor epigástrico, indigestión, fiebre e ictericia, se realizó una prueba de imagen médica selectiva (TC, ecografía, CPRM).

  8) Se describió el tiempo de cirugía, la cantidad de sangrado. 9) Se describieron las complicaciones postoperatorias (diferentes a las descritas anteriormente).

  9. Precauciones y efectos secundarios previstos

  1) Efectos secundarios que podrían ocurrir en el grupo experimental (el grupo de uso de cefalosporinas de primera generación)

• Infecciones de heridas e infecciones profundas: desde que se utilizaron antibióticos, la posibilidad era muy baja.
• Efectos secundarios de los antibióticos (reacción alérgica) 2) Efectos secundarios que podrían ocurrir en el grupo de control (grupo de uso de cefalosporinas de segunda generación)
• Ampliación del periodo de estancia
• Aumento de los costos de hospitalización
• Aumento de bacterias multirresistentes

• Efectos secundarios de los antibióticos (reacción alérgica) (En caso de efectos secundarios, se utilizó el juicio médico para seleccionar activamente un método terapéutico).

  10. Detenga o abandone la prueba. La dosificación y la prueba deben interrumpirse si ocurre alguna de las siguientes situaciones, y deben registrarse los motivos de la interrupción y los hallazgos.

  1. Después de la cirugía, cuando se presentó un efecto secundario que amenazaba la vida, el investigador determinó que era necesario suspender
  2. Cuando el paciente se negó o retiró el consentimiento después de iniciar la prueba
  3. Si el paciente fue inadecuado después de iniciar la prueba
  4. Después del inicio de la prueba, si el paciente ha recibido tratamiento que podría afectar el curso del tratamiento, como otros medicamentos combinados y tratamientos a base de hierbas, sin el permiso del director de la prueba.
  5. Tras el inicio de la prueba, se juzgó que era imposible realizar la inspección o investigación debido a las circunstancias.
  6. Después de la cirugía, cuando se requirió cirugía debido a una enfermedad de otro órgano no relacionada con la cirugía de la vesícula biliar.

  11. Análisis estadístico

  1. Análisis de las variables de validez A. Análisis de las variables primarias de eficacia.

     • Durante la estancia hospitalaria postoperatoria, la incidencia de infección de la herida y las tasas de infección profunda en el grupo que utilizó la cefalosporina de primera generación y la cefalosporina de segunda generación como antibiótico empírico antes de la cirugía se determinó mediante la prueba t de Student o según la satisfacción de el supuesto de distribución normal. Pruebe usando la prueba de suma de rangos de Wilcoxn y presente las estadísticas descriptivas (promedio, desviación estándar, mediana, mínimo y máximo). Además, la diferencia en la incidencia de infección entre los dos grupos (grupo de prueba-grupo control) se presentó como la media y el intervalo de confianza del 95 %, y si era menor que el límite de no inferioridad del 13 %, el grupo que usaba el antibióticos de cefalosporina de primera generación fue la cefalosporina de segunda generación. No fue inferior al grupo que usó antibióticos. O sea, decidiría que no era inferior.

     B. Complicaciones después de la cirugía.

     • Las complicaciones se definirán y analizarán a través de la experiencia de los investigadores y la revisión de la literatura existente.

       • Fiebre posquirúrgica: Fiebre de 37,5°C o más que dura al menos 48 horas después de la cirugía.

         • Infección del sitio quirúrgico: En caso de seroma, hematoma o absceso en la incisión quirúrgica.

           • Herida de herida quirúrgica: Cuando la herida fue abierta y abierta. ④ Viniendo, vomitando después de la cirugía: Si el paciente necesitó usar antiemético después de 24 horas de la cirugía, o si el paciente vomitó incluso una vez.

             • Dolor sostenido en el hombro después de la cirugía: si el paciente se quejó de rigidez en el hombro hasta el examen de seguimiento ambulatorio (una semana después del alta).

               ⑥ Sangrado después de la cirugía: cuando los signos vitales del paciente cambian o hubo una disminución de Hb 2.0 o más en la prueba de hemoglobina el día después de la cirugía.

               ⑦ Absceso en la cavidad abdominal posquirúrgico: Cuando por examen de imagen (ecografía, tomografía computarizada, etc.) se confirma un absceso en la cavidad abdominal acompañado de fiebre y dolor en el examen físico.

               ⑧ Obstrucción intestinal persistente: si no se puede iniciar la comida incluso después de 2 días de la cirugía.

  2. Análisis de las variables secundarias de eficacia En el caso de las variables categóricas de duración de la estancia, tiempo quirúrgico y datos de complicaciones obtenidos como variables secundarias, se presentó n (%) y la diferencia de la razón entre los dos grupos se probó mediante Chi-cuadrado o Prueba exacta de Fisher. Además, para las variables continuas se presentaron los valores de media, desviación estándar, mediana, mínimo y máximo, y se realizó la prueba de normalidad para probar con la prueba t de Student para la distribución normal, y para la distribución no normal, el rango de Wilcoxon. -prueba de suma Se probaría la diferencia entre los dos grupos. Todos los análisis estadísticos utilizarían SPSS versión 21.0 y se consideraría que era estadísticamente significativo por debajo del nivel de significancia de 0,05.
  3. Grupo objetivo de análisis
  1. grupo de análisis por intención de tratar La aleatorización se realizaría solo si se cumplieran los criterios de selección descritos anteriormente, y todos los sujetos aleatorizados se incluirían en el análisis estadístico.
  2. grupo de análisis por protocolo El grupo de análisis por protocolo se definió como un paciente que había sido aleatorizado y se le había realizado una imagen de tórax al día siguiente de la cirugía, y cuyo dolor había sido evaluado.

  4) Cómo tratar los valores faltantes Este estudio fue un estudio prospectivo y se esperaba que no hubiera valores faltantes de los criterios de valoración principales o secundarios durante el experimento. Sin embargo, si ocurría un valor faltante, el valor faltante se sustituía con el valor promedio.

  5) Cómo lidiar con el cumplimiento Dado que la intervención aplicada a este estudio fue una intervención realizada durante la cirugía mientras el paciente tenía anestesia general, no habría diferencia en el cumplimiento del tratamiento. Además, la imagen torácica posoperatoria y la evaluación del dolor también se incluyeron en la vía clínica para la colecistectomía laparoscópica, por lo que no hubo diferencias en el cumplimiento del tratamiento.

  12. Evaluación de la seguridad de los efectos secundarios y método de notificación En caso de reacciones adversas y reacciones adversas después de la cirugía, capacitó al sujeto para informar al investigador, verificó y registró la aparición de reacciones adversas en cada visita, síntomas, tiempo de aparición, duración, gravedad de las reacciones adversas y relación causal con el fármaco de prueba Registrar en el informe. En caso de un evento adverso grave o problema inesperado, el investigador responsable debe informarlo al ensayo clínico.

  13. Protocolo de compensación de la víctima La colecistectomía laparoscópica fue una operación segura con un riesgo muy bajo de cirugía. Además, básicamente no hay riesgos adicionales que acompañen al estudio. Los antibióticos eran fármacos que se habían utilizado antes, por lo que no hay complicaciones adicionales más allá de las complicaciones conocidas. Si el paciente sufriera una lesión o enfermedad al participar en este estudio, se le proporcionaría tratamiento médico. Para recibir tratamiento médico relacionado con los síntomas o signos clínicos, los investigadores harían un diagnóstico rápido y recibirían tratamiento cuando fuera necesario mediante consulta.