Empiryczne antybiotyki w ostrym zapaleniu pęcherzyka żółciowego

1. Wstęp W przypadku ostrego zapalenia pęcherzyka żółciowego, w którym ostry stan zapalny objawiał się u pacjentów z kamicą żółciową, któremu towarzyszył ból i gorączka, standardem leczenia była cholecystektomia przez operację, a do czasu wykonania zabiegu chirurgicznego stosowanie antybiotyków empirycznych w leczeniu stanu zapalnego i zapobieganiu zaostrzeniom To było niezbędne. Jednakże, jeśli chodzi o to, które antybiotyki były stosowane jako antybiotyki empiryczne przed cholecystektomią spośród różnych rodzajów antybiotyków, wybrano i stosowano różne cefalosporyny pierwszej lub drugiej generacji w zależności od istniejącej praktyki lub nadzoru lekarza. Nie było wystarczających obiektywnych badań i uzasadnienia dla wyboru tych empirycznych antybiotyków. Ponadto stosowanie wysokiej klasy antybiotyków, które nie są wymagane (np. cefalosporyn drugiej generacji) może prowadzić do przedłużonego pobytu w szpitalu, marnowania zasobów medycznych, wzrostu wydatków na leczenie i występowania bakterii wielolekoopornych. W rzeczywistości cena antybiotyków cefalosporynowych drugiej generacji była około dwa do czterech razy wyższa w zależności od produktu niż antybiotyki cefalosporynowe pierwszej generacji. Dlatego też, w przypadku empirycznego stosowania antybiotyków przed operacją ostrego zapalenia pęcherzyka żółciowego, jeśli takie samo działanie przeciwzapalne i wyniki pooperacyjne można było uzyskać za pomocą antybiotyków cefalosporynowych pierwszej generacji, nie było potrzeby stosowania drogich, wysokiej klasy antybiotyków wymaganych jako empiryczne antybiotyki przed operacją. Co więcej, można by zapobiec skutkom ubocznym, które mogłyby powodować antybiotyki wysokiej jakości.

   Dlatego w tym badaniu badacze próbowali określić skuteczny i racjonalny rodzaj empirycznych antybiotyków poprzez losowe eksperymenty porównawcze dwóch grup pacjentów w zależności od rodzaju empirycznych antybiotyków stosowanych w chirurgii laparoskopowej u pacjentów z ostrym zapaleniem pęcherzyka żółciowego bez objawów ogólnoustrojowej infekcji. Ponadto w Korei nie opublikowano prospektywnego, randomizowanego badania kontrolnego z podwójnie ślepą próbą, porównującego powszechnie stosowane w praktyce klinicznej antybiotyki cefalosporynowe I i II generacji, a jego przydatność kliniczna była duża.

2. Nazwa kodowa badanego leku lub wyrobu medycznego lub nazwa rodzajowa głównego składnika, surowiec leku (surowiec w przypadku wyrobu medycznego) i jego ilość, postać (forma/struktura/numer w przypadku wyrobu medycznego) itp.

1. lek testowy; Cefazolin inj., 1 g, Cefazolin sodu, biały kryształ, fiolka do wstrzykiwań z krystalicznym proszkiem lub bryłką
2. lek kontrolny; Shincef inj., 750 mg, cefuroksym sodowy, bezbarwna przezroczysta fiolka do wstrzykiwań z jasnożółtym proszkiem

3. Choroba docelowa Ostre zapalenie pęcherzyka żółciowego bez objawów perforacji pęcherzyka żółciowego w ramach klasyfikacji łagodnego (stopień I) i ciężkiego (stopień II) ostrego zapalenia pęcherzyka żółciowego zgodnie z wytycznymi tokijskimi

4. Kryteria wyboru uczestników, kryteria wykluczenia, liczba docelowych pacjentów i ich uzasadnienie <Kryteria włączenia>

1. wśród pacjentów z łagodnym ostrym zapaleniem pęcherzyka żółciowego (stopień I wg wytycznych tokijskich) lub umiarkowanym ostrym zapaleniem pęcherzyka żółciowego bez cech perforacji pęcherzyka żółciowego (stopień II)
2. zapalenie pęcherzyka żółciowego o grubości 4 mm lub większej na pęcherzyku żółciowym w obrazowaniu przedoperacyjnym
3. Pęcherzyk żółciowy z otaczającymi narządami z powodu zapalenia pęcherzyka żółciowego
4. Pacjenci w wieku powyżej 19 lat <Kryteria wykluczenia>

1) chorzy po planowych operacjach pęcherzyka żółciowego (przewlekłe zapalenie pęcherzyka żółciowego) 2) choroby pęcherzyka żółciowego o charakterze niezapalnym (rak GB, polip GB) 3) kobiety w ciąży, pacjenci do 18 r.ż., powyżej 70 r.ż. 4) chorzy operowani jednocześnie z powodu inne choroby narządów 5) pacjenci z obniżoną odpornością; pacjenci po przeszczepie wątroby, pacjenci po przeszczepie nerki, pacjenci z zespołem nabytego niedoboru odporności 6) pacjenci ze skłonnością do krwotoków lub z chorobami hematologicznymi 7) pacjenci po cholecystektomii przezskórnej (PTGBD) 8) pacjenci z ostrym zapaleniem pęcherzyka żółciowego, u których wystąpiła perforacja pęcherzyka żółciowego II lub III stopnia wg Tokio wytyczne 9) Rurka drenażowa jest wymagana podczas operacji (np. jeśli dotyczyło opóźnionego wycieku żółci, podejrzewano uszkodzenie przewodu wątrobowego lub podwiązanie przewodu pęcherzykowego było niecałkowite podczas operacji). <Obliczanie i podstawa liczby pacjentów docelowych> We wcześniejszych badaniach powikłania infekcyjne po operacjach laparoskopowych ostrego zapalenia pęcherzyka żółciowego zgłaszano na poziomie 18,5%. Badacze opracowali test non-inferiority (granica non-inferiority 13%), zakładając pooperacyjne powikłania infekcyjne na poziomie 18,5%, poziom ufności 95% i przypisali 167 do każdej grupy, biorąc pod uwagę odsetek rezygnacji wynoszący 10%.

5. Harmonogram i operacja losowego przydziału Randomizację przeprowadzono stosując randomizację blokową bez stratyfikacji, a do uzupełnienia tabeli randomizacji zastosowano wielkość bloku 2, 4 lub 6, aby zachować nieprzewidywalność, która była podstawową zasadą randomizacji. .

Torby z losowymi numerami przydziału i przydzielonymi grupami zostały wykonane z nieprzezroczystego materiału, aby można je było zaślepić i pozostać zapieczętowane do czasu wykonania losowego przydziału dla każdego przedmiotu.

Osoba odpowiedzialna za badanie kliniczne lub osoba odpowiedzialna za badanie kliniczne ostatecznie sprawdzała kryteria wykluczenia i jeśli był to odpowiedni podmiot, przypisywano losowy numer i przechowywano w worku przydziału. Następnie farmaceuta zarządzający otrzymuje torbę przydziału z numerem przydziału, zwalnia pieczęć torby przydziału i przepisuje antybiotyki zgodnie z grupą podawania przypisaną pacjentowi zgodnie z każdym losowym numerem przydziału. Następnie zarządzany farmaceuta przyniósł antybiotyki zgodnie z nowo opracowanym kodem leku do badania klinicznego zgodnie z [Standardami zarządzania medycznymi badaniami klinicznymi (dotyczącymi art. 30 ust. 1)], a następnie podał je pacjentowi. Farmaceuta zarządzający powinien zapisać informacje o zwolnieniu (data zwolnienia i zwalniający) natychmiast po zwolnieniu worka przydziału, w którym znajdował się losowy przydział, gdy został już raz zwolniony, nie mógł ponownie przypisać kodu randomizacji do innych pacjentów, nawet jeśli pacjent cofa zgodę.

6. Okres badania klinicznego Data zatwierdzenia badania klinicznego-2021-04-30

7. Metoda badania klinicznego (podawanie/dawkowanie, sposób podawania/stosowania, okres podawania/stosowania, terapia skojarzona itp.)

1. Projekt badania Prospektywne randomizowane badanie kontrolowane w dwóch grupach
2. Opisz jakie leczenie przeprowadza się dla grupy eksperymentalnej/grupy kontrolnej A. Przebieg badania klinicznego

1. Przed operacją pacjentki wykonano hematologię, chemię krwi, krzepnięcie krwi, badanie moczu, RTG klatki piersiowej, EKG i TK jamy brzusznej zgodnie z aktualnymi wytycznymi praktyki klinicznej.
2. Wybierz grupę pacjentów, która spełniła kryteria diagnostyczne zgodnie z powyższymi wynikami testu.
3. Wybierz losową grupę pacjentów, aby określić rodzaj empirycznego antybiotyku do zastosowania przed operacją

4. Dla każdej wybranej grupy antybiotyki dożylne (Cefazolin inj., 1 g, Cefazolin sodu vs. Shincef inj., 750 mg, cefuroksym sodowy) stosowano tak samo jak przed iw trakcie operacji.

   - Kierownik badania klinicznego lub kierownik badania klinicznego w końcu sprawdził kryteria wykluczenia z selekcji i jeśli był to odpowiedni podmiot, przydzielono losową liczbę i przechowywano w worku alokacji. Następnie farmaceuta zarządzający otrzymał torbę przydziału z numerem przydziału, zwolnił pieczęć torby przydziału i przepisał antybiotyki zgodnie z grupą podawania przypisaną pacjentowi zgodnie z każdym losowym numerem przydziału. Następnie zarządzany farmaceuta przyniósł antybiotyki zgodnie z nowo opracowanym kodem leku do badania klinicznego zgodnie z [Standardami zarządzania medycznymi badaniami klinicznymi (dotyczącymi art. 30 ust. 1)], a następnie podał je pacjentowi.

5. Po operacji obie grupy zostały wypisane ze szpitala w ramach tego samego procesu rekonwalescencji po operacji.
6. W 1. dobie po operacji wykonano hematologię, biochemię krwi, badanie moczu, krzepliwość krwi oraz RTG klatki piersiowej. (Badanie i leczenie przeprowadzono zgodnie z obowiązującą ścieżką kliniczną chirurgii pęcherzyka żółciowego)
7. Jeśli nie ma konkretów, stosowano dietę płynną począwszy od obiadu w pierwszej dobie po operacji.
8. Gdyby nie było konkretów, pacjent byłby wypisywany w drugiej dobie po operacji.
9. Stabilność i skuteczność były monitorowane podczas hospitalizacji i po wypisie.

B. Sposób działania

1. Operację rozpoczęto w znieczuleniu ogólnym
2. Trokar o średnicy 10 mm umieszczono na pępku, 5 mm pod ostrzem, a trokar o średnicy 5 mm umieszczono w prawym nadbrzuszu.

3. Wykonano odmę otrzewnową z użyciem gazowego CO2 w jamie brzusznej.

   • Podwójne ciśnienie gazu CO2 utrzymywano na poziomie 12 mmHg/i 2 l/min.

4. Preparację rozpoczęto od trójkąta Calota, a operację przeprowadzono metodą cholecystektomii wstecznej.

   • Przewód pęcherzykowy podwiązano zaciskiem 10 mm, a tętnicę torbielowatą również podwiązano zaciskiem 10 mm.
   • Jeśli przewód torbielowaty był niestabilnie podwiązany, podwiązanie wykonywano przez pętlę endooptyczną.
   • Po podwiązaniu z wątroby wypreparowano pęcherzyk żółciowy.
5. Umył pole operacyjne.
6. Wycięty pęcherzyk żółciowy umieszczono w kieszonce laparoskopowej i usunięto przez pępek.
7. Usunięto trokar, zaszyto skórę i zakończono operację. C. Zasada rozładowania

1. Kiedy hematologicznie stabilna i parametry życiowe były stabilne
2. Gdy stan chorego był stabilny po przejściu na normalną dietę

8. Charakterystyka testu obserwacyjno-klinicznego <Test obserwacyjny>

1) Badanie historii medycznej Przed przystąpieniem do badania klinicznego należy sprawdzić następujące elementy za pomocą wywiadów, wykresów i pytań dotyczących przeszłości uczestnika (informacje demograficzne), historii medycznej itp. i zapisać je w dokumentacji.

1. Dochodzenie w tle: inicjały podmiotu, data urodzenia, płeć, możliwość zajścia w ciążę, ciąża, laktacja
2. Historia medyczna
3. Historia historii: Historia innych chorób 2) Badanie fizykalne, badanie parametrów życiowych Badacze sprawdzali, czy narządy ciała są prawidłowe lub nieprawidłowe poprzez badanie lekarskie i badanie, a wszelkie istotne ustalenia stwierdzone podczas badania należy odnotować w rubryce badanie przedmiotowe karty metrykalnej i potwierdzono, że nadają się do udziału w badaniu.

Po operacji mierzono poziom bólu, kwestionując samego pacjenta za pomocą skali VAS, a ilość leków przeciwbólowych (leków iniekcyjnych; tramadol i leki doustne; irkodon) podawanych pacjentowi po operacji odnotowywano w dokumentacji medycznej.

3) Badanie kliniczne

Wykonano ją w trakcie hospitalizacji po podjęciu decyzji o cholecystektomii. Pobieranie krwi od pacjentów przeprowadzono w warunkach aseptycznych. Badacze rejestrowali wyniki testów, określali, czy były one normalne, czy nienormalne, i rejestrowali opinie badaczy dotyczące nieprawidłowych wartości. Testy kliniczne obejmowały:

1. Testy hematologiczne: hematokryt, hemoglobina, MCV, MCH, MCHC, płytki krwi, WBC i liczba różnicowa, OB
2. Badanie krzepliwości krwi: PT INR, aPTT, BT
3. Badanie biochemiczne krwi: SGOT (AST), SGPT (ALT), fosfataza zasadowa, γ-GTP, bilirubina (całkowita/bezpośrednia), glukoza na czczo, BUN, kreatynina, sód, potas, chlorki, wapń, fosfor, magnez, białko całkowite , albuminy, kwas moczowy, CPK, LDH, wolne kwasy tłuszczowe, CRP, HbA1c, CRP
4. Badanie moczu: barwa, ciężar właściwy, pH, leukocyty, azotyny, białko, glukoza, ketony, urobilinogen, bilirubina, mikroskopia (RBC, WBC) 4) Badanie obrazowe

1. Przed operacją wykonano RTG klatki piersiowej i elektrokardiografię, aby ocenić, czy operacja jest możliwa.
2. Przeprowadzono badania obrazowe, takie jak tomografia komputerowa, sonogram i MRCP. 5) Pobyt w szpitalu pooperacyjnym Dzień po zabiegu, hematologia, biochemia krwi, mocz, krzepliwość krwi, RTG klatki piersiowej.

6) Sprawdź, czy nie ma infekcji.

• Infekcja miejsca operowanego

  1. Potwierdzenie przy każdej wizycie pacjenta. Miejsce wprowadzenia troki definiowano jako powierzchowne zakażenie miejsca operowanego, jeśli występowało zaczerwienienie, uczucie ciepła i ropień.
  2. Jeśli w jamie brzusznej występowało zatrzymanie płynów i ropień wokół miejsca operowanego, określano to jako głębokie zakażenie miejsca operowanego.

• Odległa infekcja

  • Infekcje układu oddechowego, moczowego i bakteriemia lub zapalenie naczyń chłonnych 7) Sprawdź, czy nie wycieka żółć.

• Grupy, które miały cewnik drenażowy, byłyby sprawdzane przez wzór drenażu. W grupie bez cewnika drenażowego po zabiegu chirurgicznym w przypadku wystąpienia bólu w nadbrzuszu, niestrawności, gorączki i żółtaczki wykonywano selektywne badanie obrazowe (TK, USG, MRCP).

  8) Opisano czas operacji, wielkość krwawienia. 9) Opisano powikłania pooperacyjne (inne niż opisane powyżej).

  9. Przewidywane skutki uboczne i środki ostrożności

  1) Działania niepożądane, które mogą wystąpić w grupie eksperymentalnej (grupa stosująca cefalosporyny pierwszej generacji)

• Infekcje ran i głębokie infekcje: Ponieważ stosowano antybiotyki, prawdopodobieństwo było bardzo niskie.
• Skutki uboczne antybiotyków (reakcja alergiczna) 2) Działania niepożądane, które mogły wystąpić w grupie kontrolnej (grupa stosująca cefalosporyny II generacji)
• Przedłużenie okresu pobytu
• Zwiększone koszty hospitalizacji
• Wzrost liczby bakterii opornych na wiele leków

• Skutki uboczne antybiotyków (reakcja alergiczna) (W przypadku wystąpienia działań niepożądanych kierowano się oceną lekarską w celu aktywnego doboru metody terapeutycznej.)

  10. Zatrzymaj lub odrzuć test Dawkowanie i badanie należy przerwać, jeśli wystąpi którykolwiek z poniższych przypadków, a przyczyny przerwania i wyniki należy odnotować.

  1. Po operacji, gdy wystąpiło działanie niepożądane zagrażające życiu, badacz ustalił, że należy przerwać
  2. Gdy pacjent odmówił lub wycofał zgodę po rozpoczęciu badania
  3. Jeśli pacjent był nieadekwatny po rozpoczęciu testu
  4. Po rozpoczęciu badania, jeśli pacjent otrzymał leczenie, które mogło wpłynąć na przebieg leczenia, takie jak inne leki złożone i kuracje ziołowe, bez zgody kierownika testu
  5. Po rozpoczęciu testu uznano, że ze względu na okoliczności przeprowadzenie oględzin lub dochodzenia jest niemożliwe
  6. Po operacji, gdy operacja była konieczna z powodu choroby innego narządu niezwiązanej z operacją pęcherzyka żółciowego.

  11. Analiza statystyczna

  1. Analiza zmiennych trafności A. Analiza podstawowych zmiennych skuteczności.

     • W czasie pobytu w szpitalu pooperacyjnym częstość występowania zakażenia rany oraz odsetek zakażeń głębokich w grupie stosującej cefalosporynę pierwszej generacji i cefalosporynę drugiej generacji jako antybiotyk empiryczny przed operacją określono za pomocą testu t-Studenta lub zgodnie z satysfakcją założenie o rozkładzie normalnym. Przetestuj za pomocą testu sumy rang Wilcoxna i przedstaw statystyki opisowe (średnia, odchylenie standardowe, mediana, minimum i maksimum). Również różnicę w częstości występowania infekcji między dwiema grupami (grupa badana-grupa kontrolna) przedstawiono jako średnią i 95% przedział ufności, a jeśli była mniejsza niż granica non-inferiority wynosząca 13%, grupa stosująca antybiotykami cefalosporynowymi pierwszej generacji była cefalosporyna drugiej generacji. Nie ustępuje grupie stosującej antybiotyki. Oznacza to, że zdecyduje, że nie jest gorszy.

     B. Powikłania po operacji.

     • Komplikacje zostaną zdefiniowane i przeanalizowane na podstawie doświadczeń badaczy i przeglądu istniejącej literatury.

       • Gorączka po zabiegu: Gorączka 37,5°C lub wyższa, która utrzymuje się co najmniej 48 godzin po zabiegu.

         • Zakażenie miejsca operowanego: W przypadku wysięku surowiczego, krwiaka lub ropnia w nacięciu chirurgicznym.

           • Rana chirurgiczna: Kiedy rana była otwierana i otwierana. ④ Nadchodzące wymioty po operacji: Jeśli pacjent wymagał zastosowania środka przeciwwymiotnego po 24 godzinach od zabiegu lub jeśli pacjent wymiotował choć raz.

             • Utrzymujący się ból barku po operacji: Jeśli pacjent skarżył się na sztywność barku do czasu wizyty ambulatoryjnej (tydzień po wypisie).

               ⑥ Krwawienie po operacji: Kiedy parametry życiowe pacjenta uległy zmianie lub gdy w dniu po operacji nastąpił spadek Hb 2,0 lub wyższy w teście hemoglobiny.

               ⑦ Ropień w jamie brzusznej po operacji: Gdy ropień w jamie brzusznej został potwierdzony badaniem obrazowym (USG, CT itp.) któremu towarzyszyła gorączka i ból w badaniu przedmiotowym.

               ⑧ Utrzymująca się niedrożność jelit: Jeśli nie można było rozpocząć posiłku nawet po 2 dniach od operacji.

  2. Analiza drugorzędowych zmiennych dotyczących skuteczności W przypadku zmiennych kategorycznych dotyczących długości pobytu, czasu operacji i danych dotyczących powikłań uzyskanych jako drugorzędowe punkty końcowe przedstawiono n (%), a różnicę ilorazową między dwiema grupami zbadano za pomocą chi-kwadrat lub Dokładny test Fishera. Dodatkowo dla zmiennych ciągłych przedstawiono wartości średnie, odchylenie standardowe, medianę, minimum i maksimum oraz przeprowadzono test normalności, aby przetestować testem t-Studenta dla rozkładu normalnego, a dla rozkładu nienormalnego rangi Wilcoxona -sum test Testowana byłaby różnica między dwiema grupami. We wszystkich analizach statystycznych wykorzystano SPSS w wersji 21.0 i uznano by, że była ona istotna statystycznie poniżej poziomu istotności 0,05.
  3. Grupa docelowa analizy
  1. zamiar leczenia grupa do analizy Randomizacja byłaby przeprowadzona tylko wtedy, gdy spełnione byłyby kryteria selekcji opisane powyżej, a wszyscy randomizowani pacjenci zostaliby włączeni do analizy statystycznej.
  2. Grupa analizy według protokołu Grupa analizy według protokołu została zdefiniowana jako pacjent, który został poddany randomizacji i poddany obrazowaniu klatki piersiowej następnego dnia po operacji, i którego ból został oceniony.

  4) Jak radzić sobie z brakującymi wartościami To badanie było badaniem prospektywnym i oczekiwano, że podczas eksperymentu nie wystąpią żadne brakujące wartości głównych lub drugorzędowych punktów końcowych. Jeśli jednak wystąpił brak wartości, brakującą wartość zastępowano wartością średnią.

  5) Jak radzić sobie z przestrzeganiem zaleceń Ponieważ interwencja zastosowana w tym badaniu była interwencją wykonywaną podczas zabiegu chirurgicznego, gdy pacjent był znieczulony ogólnie, nie byłoby różnicy w przestrzeganiu zaleceń terapeutycznych. Ponadto pooperacyjne obrazowanie klatki piersiowej i ocena bólu zostały również uwzględnione w ścieżce klinicznej cholecystektomii laparoskopowej, więc nie było różnicy w przestrzeganiu zaleceń terapeutycznych.

  12. Ocena bezpieczeństwa działań niepożądanych i sposób zgłaszania W przypadku wystąpienia działań niepożądanych i działań niepożądanych po zabiegu przeszkolono badanego w zakresie zgłaszania się do badacza, sprawdzano i odnotowywano występowanie działań niepożądanych przy każdej wizycie, objawy, czas wystąpienia, czas trwania, nasilenie działań niepożądanych i związek przyczynowy z badanym lekiem Odnotować w sprawozdaniu. W przypadku wystąpienia poważnego zdarzenia niepożądanego lub nieoczekiwanego problemu odpowiedzialny badacz powinien zgłosić to do badania klinicznego.

  13. Protokół kompensacyjny poszkodowanego Cholecystektomia laparoskopowa była operacją bezpieczną, obarczoną bardzo niskim ryzykiem operacyjnym. Poza tym z badaniem nie wiąże się w zasadzie żadne dodatkowe ryzyko. Antybiotyki były lekami, które były stosowane wcześniej, więc nie ma żadnych dodatkowych komplikacji poza znanymi powikłaniami. Jeśli pacjent doznał urazu lub choroby w wyniku udziału w tym badaniu, zostanie zapewnione leczenie. Aby otrzymać pomoc medyczną związaną z klinicznymi objawami lub oznakami, badacze postawiliby szybką diagnozę i otrzymaliby leczenie w razie potrzeby poprzez konsultację.