Empiriske antibiotika ved akut inflammatorisk galdeblæresygdom

1. Baggrund I tilfælde af akut kolecystitis, hvor akut betændelse var manifesteret hos patienter med galdesten og ledsaget af smerter og feber, var kolecystektomi gennem kirurgi standardbehandlingen, og brugen af ​​empiriske antibiotika til at behandle betændelse og forebygge forværring, indtil operationen blev udført. Det var væsentligt. Men med hensyn til hvilke antibiotika, der blev brugt som empirisk antibiotika før kolecystektomi blandt forskellige typer antibiotika, var en række af førstegenerationscefalosporiner eller andengenerationscefalosporiner blevet udvalgt og brugt afhængigt af den eksisterende praksis eller en læges tilsyn. Der var utilstrækkelig objektiv forskning og begrundelse for udvælgelsen af ​​disse empiriske antibiotika. Derudover kan brugen af ​​højkvalitets antibiotika, som ikke er påkrævet (f.eks. andengenerations cefalosporiner) føre til længere hospitalsophold, spildte medicinske ressourcer, øgede medicinske udgifter og forekomsten af ​​multi-drug resistente bakterier. Faktisk havde andengenerations cephalosporinantibiotika en pris, der var omkring to til fire gange højere afhængigt af produktet end førstegenerations cephalosporinantibiotika. Ved brug af empiriske antibiotika før operation for akut inflammatorisk galdeblæresygdom var der derfor, hvis den samme antiinflammatoriske effekt og postoperative resultater kunne opnås med førstegenerations cephalosporin-antibiotika, ingen grund til at bruge dyre højkvalitets-antibiotika påkrævet som empiriske antibiotika før operation. Desuden ville bivirkninger, som kunne forårsages af antibiotika af høj kvalitet, blive forhindret.

   Derfor forsøgte efterforskerne i denne undersøgelse at bestemme den effektive og rationelle type af empiriske antibiotika gennem tilfældige sammenligningsforsøg af to grupper af patienter i henhold til den type empiriske antibiotika, der anvendes i laparoskopisk kirurgi hos patienter med akut kolecystitis uden tegn på systemisk infektion. Derudover var et dobbeltblindt prospektivt randomiseret kontrolstudie, der sammenlignede førstegenerations- og andengenerations-cephalosporinantibiotika, der almindeligvis anvendes i praksis i klinisk praksis, ikke blevet offentliggjort i Korea, og dets kliniske anvendelighed forventedes at være stor.

2. Kodenavn på lægemiddel eller medicinsk udstyr til klinisk forsøg eller generisk navn på hovedingrediens, råvarelægemiddel (råmateriale i tilfælde af medicinsk udstyr) og dets mængde, formulering (form/struktur/nummer i tilfælde af medicinsk udstyr) osv.

1. Test lægemiddel ; Cefazolin inj., 1 g, Cefazolin natrium, hvid krystal, hætteglas injektion med krystallinsk pulver eller klump
2. kontrol lægemiddel; Shincef inj., 750 mg, Cefuroxim-natrium, farveløs gennemsigtig hætteglasinjektion med lysegult pulver

3. Målsygdom Akut kolecystitis uden tegn på galdeblæreperforation blandt mild (grad I) og svær (grad II) klassificering af akut kolecystitis i henhold til Tokyos retningslinjer

4. Emneudvælgelseskriterier, eksklusionskriterier, antal målpersoner og deres begrundelse <Inklusionskriterier>

1. blandt patienter med mild akut kolecystitis (grad I ifølge Tokyo-retningslinjer) eller moderat akut kolecystitis uden tegn på galdeblæreperforation (grad II)
2. cholecystitis med en tykkelse på 4 mm eller mere på galdeblæren ved præoperativ billeddannelse
3. Galdeblære med omgivende organer på grund af galdeblærebetændelse
4. Patienter over 19 år <Eksklusionskriterier>

1) patienter med elektiv galdeblærekirurgi (kronisk kolecystitis) 2) galdeblæresygdom ikke inflammatorisk sygdom (GB cancer, GB polyp) 3) gravide, patienter under 18 år, over 70 år 4) patienter med samtidig operation pga. andre organsygdomme 5) immunsupprimerede patienter; levertransplanterede patienter, nyretransplanterede patienter, patienter med erhvervet immundefekt syndrom 6) patienter med hæmoragisk tendens eller med hæmatologiske sygdomme 7) Patienter, der blev foretaget perkutan kolecystektomi (PTGBD) 8) Patienter med akut kolecystitis, som havde galdeblæreperforation, grad II eller III retningslinjer 9) Drænslange er påkrævet under operation (f.eks. hvis der var tale om forsinket galdelækage, var der mistanke om skade på leverkanalen, eller ligering af cystisk gang var ufuldstændig under operationen.) <Beregning og grundlag for antallet af målpersoner> I de tidligere undersøgelser er infektiøse komplikationer efter laparoskopisk kirurgi for akut inflammatorisk galdeblæresygdom blevet rapporteret til 18,5 %. Efterforskerne designede en non-inferioritetstest (non-inferioritetsgrænse på 13 %), der antog postoperativ infektiøs komplikation på 18,5 % konfidensniveau på 95 %, og tildelte 167 til hver gruppe under hensyntagen til frafaldsprocenten på 10 %

5. Tilfældig tildelingsplan og operation Randomisering blev udført ved hjælp af blokrandomisering uden stratificering, og en blokstørrelse på 2, 4 eller 6 blev anvendt til at udfylde randomiseringstabellen for at bevare uforudsigeligheden, hvilket var det grundlæggende princip for randomisering. .

Opgaveposer med tilfældige opgavenumre og tildelte grupper blev lavet af uigennemsigtigt materiale, så de kunne blændes og forblive forseglede, indtil tilfældig tildeling blev udført for hvert forsøgsperson.

Den ansvarlige for det kliniske forsøg eller den ansvarlige for det kliniske forsøg kontrollerede til sidst eksklusionskriterierne, og hvis det var et passende forsøgsperson, blev der tildelt et tilfældigt nummer og opbevaret i tildelingsposen. Herefter modtager ledelsesfarmaceuten opgaveposen med opgavenummeret, frigiver forseglingen af ​​opgaveposen og udskriver antibiotika efter den administrationsgruppe, der er tildelt faget efter hvert tilfældigt opgavenummer. Bagefter medbragte den administrerede farmaceut antibiotika i henhold til den nyudviklede lægemiddelkode for det kliniske forsøg i overensstemmelse med [Medical Clinical Trial Management Standards (relateret til artikel 30, stk. 1)], og derefter administreret til patienten. Ledelsesapoteket bør registrere frigivelsesoplysningerne (udgivelsesdato og frigivelsesnummer) umiddelbart efter udgivelsen af ​​opgaveposen, som den tilfældige opgave omsluttede, når den allerede var frigivet én gang, kunne den ikke gentildele randomiseringskoden til andre fag, selvom forsøgspersonen trækker samtykket tilbage.

6. Klinisk afprøvningsperiode godkendelsesdato for klinisk forsøg - 30-04-2021

7. Metode til klinisk afprøvning (administration / dosering, administration / brugsmetode, administration / brugsperiode, kombinationsterapi osv.)

1. Forskningsdesign Prospektivt randomiseret kontrolleret forsøg i to grupper
2. Beskriv hvilken behandling der udføres for forsøgsgruppen / kontrolgruppe A. Klinisk forsøgsflow

1. Før patientens operation blev hæmatologi, blodkemi, blodkoagulation, urin, røntgen af ​​thorax, EKG og abdomen CT udført i overensstemmelse med gældende retningslinjer for klinisk praksis.
2. Vælg den patientgruppe, der opfyldte de diagnostiske kriterier i henhold til testresultaterne ovenfor.
3. Vælg en tilfældig patientgruppe for at bestemme typen af ​​empirisk antibiotikum, der skal bruges før operationen

4. For hver udvalgt gruppe, intravenøse antibiotika (Cefazolin inj., 1 g, Cefazolin natrium versus. Shincef inj., 750 mg, Cefuroxim natrium) blev brugt som før og under operationen.

   - Den kliniske forsøgsleder eller den kliniske forsøgsleder kontrollerede til sidst kriterierne for udelukkelse af selektion, og hvis det var et passende forsøgsperson, blev der tildelt et tilfældigt nummer og opbevaret i tildelingsposen. Herefter modtog ledelsesfarmaceuten opgaveposen med opgavenummeret, frigav forseglingen af ​​opgaveposen og ordinerede antibiotika i henhold til den administrationsgruppe, der er tildelt forsøgspersonen efter hvert tilfældigt opgavenummer. Bagefter medbragte den administrerede farmaceut antibiotika i henhold til den nyudviklede lægemiddelkode for det kliniske forsøg i overensstemmelse med [Medical Clinical Trial Management Standards (relateret til artikel 30, stk. 1)], og derefter administreret til patienten.

5. Efter operationen blev begge grupper udskrevet gennem den samme restitutionsproces efter operationen.
6. Den 1. dag efter operationen blev der udført hæmatologi, blodkemi, urin, blodpropper og røntgenbilleder af thorax. (Inspektion og behandling blev udført i henhold til den nuværende kliniske vej for galdeblærekirurgi)
7. Hvis der ikke er nogen detaljer, blev en flydende diæt udført fra frokost på den første dag efter operationen.
8. Hvis der ikke var nogen detaljer, ville patienten blive udskrevet på den anden dag efter operationen.
9. Stabilitet og effektivitet blev overvåget under indlæggelse og efter udskrivelse.

B. Driftsmetode

1. Operationen blev startet under generel anæstesi
2. En trokar på 10 mm blev placeret på navlen, 5 mm under bladet, og 5 mm trokar blev placeret på højre øvre del af maven.

3. Pneumoperitoneum blev udført med CO2-gas i bughulen.

   • Dobbelttryk gennem CO2-gas blev holdt ved 12 mmHg/og 2L/min.

4. Dissektion startede fra Calots trekant og operationen blev udført ved retrograd kolecystektomi.

   • Den cystiske kanal blev ligeret med en 10 mm klemme, og den cystiske arterie blev ligeså ligeret med en 10 mm klemme.
   • Hvis den cystiske kanal var ustabilt ligeret, blev ligering udført gennem en endoloop.
   • Efter ligering blev galdeblæren dissekeret fra leveren.
5. Vasket operationsstedet.
6. Den udskårne galdeblære blev anbragt i en laparoskopisk lomme og ekstraheret gennem navlen.
7. Trokaren blev fjernet, huden blev syet, og operationen blev afsluttet. C. Udledningsprincip

1. Når hæmatologisk stabile og vitale tegn var stabile
2. Når patientens tilstand var stabil ved at fortsætte til normal diæt

8. karakteristika for observationel og klinisk test <Observationstest>

1) Sygehistorie undersøgelse Før du gik ind i det kliniske forsøg, kontrollerede følgende punkter gennem interviews, diagram og spørgsmål om forsøgspersonens baggrund (demografiske oplysninger), sygehistorie osv., og registrerede dem i journalen.

1. Baggrundsundersøgelse: Forsøgspersonens initialer, fødselsdato, køn, mulighed for graviditet, graviditet, amning
2. medicinsk historie
3. Anamnese: Anamnese med andre sygdomme 2) Fysisk undersøgelse, undersøgelse af vitale tegn. Efterforskerne kontrollerede, om kropsorganerne var normale eller unormale gennem lægeundersøgelse og undersøgelse, og eventuelle væsentlige fund fundet under undersøgelsen skal noteres i kolonnen med fysisk undersøgelse på registreringsarket. , og bekræftet at være egnet til deltagelse i undersøgelsen.

Efter operationen blev smerteniveauet målt ved at udspørge patienten selv ved hjælp af VAS-scoren, og mængden af ​​analgetika (injektionsmedicin; tramadol og oral medicin; ircodon) administreret efter operationen til patienten blev registreret gennem medicinjournaler.

3) Klinisk undersøgelse

Det blev udført under indlæggelsen efter beslutning om at udføre kolecystektomi. Blodprøvetagning for forsøgspersonerne blev udført aseptisk. Forskere registrerede testresultaterne, afgjorde, om de var normale eller unormale, og registrerede forskernes meninger om unormale værdier. Kliniske tests inkluderede:

1. Hæmatologiske tests: hæmatokrit, hæmoglobin, MCV, MCH, MCHC, blodplader, hvide blodlegemer og differentialtælling, ESR
2. Blodkoagulationstest: PT INR, aPTT, BT
3. Blodkemisk test: SGOT (AST), SGPT (ALT), alkalisk fosfatase, γ-GTP, bilirubin (total/direkte), fastende plasmaglukose, BUN, kreatinin, natrium, kalium, chlorid, calcium, fosfor, magnesium, totalt protein , albumin, urinsyre, CPK, LDH, fri fedtsyre, CRP, HbA1c, CRP
4. Urintest: Farve, vægtfylde, pH, leukocytter, nitrit, protein, glukose, keton, urobilinogen, bilirubin, mikroskopi (RBC, WBC) 4) Billeddiagnostisk lægeundersøgelse

1. Før operationen blev der udført røntgen af ​​thorax og elektrokardiografi for at vurdere, om operation var mulig.
2. Billeddiagnostiske undersøgelser såsom CT, Sonogram og MRCP blev udført. 5) Postoperativ indlæggelse Dagen efter operation, hæmatologi, blodkemi, urin, blodpropper, røntgen af ​​thorax.

6) Tjek for infektion.

• Infektion på operationsstedet

  1. Bekræftelse ved hvert patientbesøg. Troca indsættelsessted blev defineret som overfladisk infektion på operationsstedet, hvis der var rødme, varmefornemmelse og byld.
  2. Hvis der var væskeretention og byld omkring operationsstedet i bughulen, blev det defineret som dyb operationsstedsinfektion.

• Fjern infektion

  • Luftvejsinfektioner, urinvejsinfektioner og bakteriæmi eller lymfangitis 7) Tjek for lækage af galde.

• Grupper, der havde dræningskateter, ville blive kontrolleret gennem drænmønsteret. I gruppen uden drænkateter blev der efter operationen, hvis der er epigastriske smerter, fordøjelsesbesvær, feber og gulsot, udført en selektiv medicinsk billeddiagnostisk test (CT, sonogram, MRCP).

  8) Operationstid, blødningsmængde blev beskrevet. 9) Postoperative komplikationer (andre ting end de ovenfor beskrevne) blev beskrevet.

  9. Forudsagte bivirkninger og forholdsregler

  1) Bivirkninger, der kan forekomme i forsøgsgruppen (den første generations cephalosporinbrugsgruppe)

• Sårinfektioner og dybe infektioner : Da der blev brugt antibiotika, var muligheden meget lav.
• Bivirkninger af antibiotika (allergisk reaktion) 2) Bivirkninger, der kunne forekomme i kontrolgruppen (2. generations cephalosporinbrugsgruppe)
• Forlængelse af opholdsperioden
• Øgede udgifter til indlæggelse
• Forøgelse af multi-drug resistente bakterier

• Bivirkninger af antibiotika (allergisk reaktion) (I tilfælde af bivirkninger blev medicinsk vurdering brugt til aktivt at vælge en terapeutisk metode.)

  10. Stop eller drop testen. Dosering og testning bør afbrydes, hvis noget af det følgende forekommer, og årsagerne til afbrydelsen og resultaterne skal noteres.

  1. Efter operationen, da en bivirkning, der var livstruende, fastslog efterforskeren, at det var nødvendigt at stoppe
  2. Når patienten nægtede eller trak sit samtykke tilbage efter at have startet testen
  3. Hvis patienten var utilstrækkelig efter start af testen
  4. Efter starten af ​​testen, hvis patienten havde modtaget behandling, der kunne påvirke behandlingsforløbet, såsom andre kombinationslægemidler og naturlægemidler, uden testlederens tilladelse
  5. Efter starten af ​​testen blev det vurderet, at det var umuligt at foretage inspektion eller undersøgelse på grund af omstændighederne
  6. Efter operationen, hvor operation var påkrævet på grund af en sygdom i et andet organ, der ikke var relateret til galdeblæreoperation.

  11. Statistisk analyse

  1. Analyse af validitetsvariabler A. Analyse af primære effektivitetsvariabler.

     • Under det postoperative hospitalsophold blev forekomsten af ​​sårinfektion og dybe infektionsrater i gruppen, der brugte førstegenerationscephalosporin og andengenerationscephalosporin som et empirisk antibiotikum før operation, bestemt ved elevens t-test eller efter tilfredshed fra normalfordelingsantagelsen. Test ved hjælp af wilcoxns rangsum-test, og præsentere den beskrivende statistik (gennemsnit, standardafvigelse, median, minimum og maksimum). Forskellen i forekomsten af ​​infektion mellem de to grupper (testgruppe-kontrolgruppe) blev også præsenteret som gennemsnittet og 95 % konfidensintervallet, og hvis det var mindre end non-inferioritetsgrænsen på 13 %, blev gruppen, der brugte første generations cephalosporin-antibiotika var anden generations cephalosporin. Det var ikke ringere end gruppen, der brugte antibiotika. Det var, det ville beslutte, at det ikke var ringere.

     B. Komplikationer efter operation.

     • Komplikationer vil blive defineret og analyseret gennem forskernes erfaring og gennemgang af eksisterende litteratur.

       • Feber efter operation: Feber på 37,5°C eller mere, der varer mindst 48 timer efter operationen.

         • Operationsstedsinfektion: I tilfælde af seroma, hæmatom eller byld i operationssnittet.

           • Operationssår: Når såret blev åbnet og åbnet. ④ Kommer, kaster op efter operationen: Hvis patienten skulle bruge antiemetika efter 24 timers operation, eller hvis patienten havde kastet op én gang.

             • Vedvarende skuldersmerter efter operation: Hvis patienten klagede over en stiv skulder indtil den ambulante opfølgningsundersøgelse (en uge efter udskrivelsen).

               ⑥ Blødning efter operation: Når patientens vitale tegn ændrer sig, eller der var et fald i Hb 2.0 eller højere på hæmoglobintesten dagen efter operationen.

               ⑦ Byld i bughulen efter operation: Når en byld i bughulen blev bekræftet ved billedundersøgelse (ultralyd, CT, etc.) ledsaget af feber og smerter i den fysiske undersøgelse.

               ⑧ Vedvarende tarmobstruktion: Hvis måltidet ikke kunne startes selv efter 2 dages operation.

  2. Analyse af sekundære effektvariabler I tilfælde af kategoriske variabler for liggetid, operationstid og komplikationsdata opnået som sekundære endepunkter, blev n (%) præsenteret, og forholdsforskellen mellem de to grupper blev testet ved hjælp af Chi-kvadrat eller Fishers nøjagtige test. For kontinuerte variabler blev der desuden præsenteret middelværdi, standardafvigelse, median, minimum og maksimumværdi, og normalitetstesten blev udført for at teste med Students t-test for normalfordeling og for ikke-normalfordelingen, Wilcoxon rang -sum test Forskellen mellem de to grupper ville blive testet. Al statistisk analyse ville bruge SPSS version 21.0, og det ville blive vurderet, at den var statistisk signifikant under signifikansniveauet på 0,05.
  3. Analysemålgruppe
  1. intention om at behandle analysegruppe Randomisering ville kun blive udført, hvis udvælgelseskriterierne beskrevet ovenfor var opfyldt, og alle randomiserede forsøgspersoner ville blive inkluderet i statistisk analyse.
  2. pr. protokol-analysegruppe. Per-protokol-analysegruppen blev defineret som en patient, der havde gennemgået randomisering og havde gennemgået brystbillede næste dag efter operationen, og hvis smerter var blevet vurderet.

  4) Hvordan man håndterer manglende værdier Dette studie var et prospektivt studie, og det forventedes, at der ikke ville mangle værdier for de primære eller sekundære endepunkter under forsøget. Men hvis der opstod en manglende værdi, blev den manglende værdi erstattet med gennemsnitsværdien.

  5) Hvordan man håndterer compliance Da interventionen anvendt på denne undersøgelse var en intervention udført under operationen, mens patienten havde generel anæstesi, ville der ikke være nogen forskel i behandlingscompliance. Derudover var postoperativ thorax-billeddannelse og smertevurdering også inkluderet i den kliniske vej for laparoskopisk kolecystektomi, så der var ingen forskel i behandlingsefterlevelse.

  12. Sikkerhedsvurdering af bivirkninger og indberetningsmetode I tilfælde af uønskede reaktioner og uønskede reaktioner efter operationen, trænet forsøgspersonen til at rapportere til forskeren, kontrolleret og registreret forekomsten af ​​bivirkninger ved hvert besøg, symptomer, fremkomsttid, varighed, sværhedsgraden af ​​bivirkninger og årsagssammenhæng med testlægemidlet. Registrer i rapporten. I tilfælde af en alvorlig uønsket hændelse eller uventet problem skal den ansvarlige forsker rapportere det til det kliniske forsøg.

  13. Erstatningsprotokol for offer Laparoskopisk kolecystektomi var en sikker operation med en meget lav risiko for operation. Desuden er der stort set ingen yderligere risici forbundet med undersøgelsen. Antibiotika var lægemidler, der havde været brugt før, så der er ingen yderligere komplikationer ud over de kendte komplikationer. Hvis patienten kom til skade eller blev syg ved at deltage i denne undersøgelse, vil der blive ydet medicinsk behandling. For at modtage medicinsk behandling relateret til de kliniske symptomer eller tegn ville efterforskerne stille en hurtig diagnose og modtage behandling efter behov gennem konsultation.