Antibióticos empíricos na doença inflamatória aguda da vesícula biliar

1. Contexto No caso da colecistite aguda, em que a inflamação aguda se manifestava em pacientes com cálculos biliares e era acompanhada de dor e febre, o tratamento padrão era a colecistectomia por via cirúrgica, e o uso de antibióticos empíricos para tratar a inflamação e prevenir a exacerbação até que a cirurgia fosse realizada Era essencial. No entanto, quanto a quais antibióticos foram usados ​​como antibióticos empíricos antes da colecistectomia entre vários tipos de antibióticos, uma variedade de cefalosporinas de primeira geração ou cefalosporinas de segunda geração foi selecionada e usada dependendo da prática existente ou da supervisão de um médico. Não havia pesquisa objetiva e justificativa suficientes para a seleção desses antibióticos empíricos. Além disso, o uso de antibióticos de alta qualidade que não são necessários (por exemplo, cefalosporinas de segunda geração) pode levar a internações hospitalares prolongadas, desperdício de recursos médicos, aumento de despesas médicas e ocorrência de bactérias multirresistentes. De fato, os antibióticos cefalosporínicos de segunda geração tinham um preço cerca de duas a quatro vezes maior, dependendo do produto, do que os antibióticos cefalosporínicos de primeira geração. Portanto, no uso de antibióticos empíricos antes da cirurgia para doença inflamatória aguda da vesícula biliar, se o mesmo efeito anti-inflamatório e resultados pós-operatórios pudessem ser obtidos com os antibióticos cefalosporínicos de primeira geração, não haveria necessidade de usar antibióticos caros de alta qualidade necessários como antibióticos empíricos antes da cirurgia. Além disso, efeitos colaterais que poderiam ser causados ​​por antibióticos de alta qualidade seriam evitados.

   Portanto, neste estudo, os pesquisadores tentaram determinar o tipo de antibiótico empírico eficaz e racional por meio de experimentos de comparação aleatória de dois grupos de pacientes de acordo com o tipo de antibiótico empírico usado em cirurgia laparoscópica em pacientes com colecistite aguda sem evidência de infecção sistêmica. Além disso, um estudo de controle randomizado prospectivo duplo-cego comparando os antibióticos de cefalosporina de primeira geração e de segunda geração comumente usados ​​na prática clínica não havia sido publicado na Coréia, e esperava-se que sua utilidade clínica fosse grande.

2. Codinome do medicamento de ensaio clínico ou dispositivo médico ou nome genérico do ingrediente principal, medicamento de matéria-prima (matéria-prima no caso de dispositivo médico) e sua quantidade, formulação (forma/estrutura/número no caso de dispositivo médico), etc.

1. Droga de teste; Cefazolina inj., 1 g, Cefazolina sódica, cristal branco, injeção em frasco com pó cristalino ou caroço
2. medicamento de controle; Shincef inj., 750mg, Cefuroxima sódica, injeção de frasco transparente incolor com pó amarelo claro

3. Doença-alvo Colecistite aguda sem evidência de perfuração da vesícula biliar entre classificação leve (Grau I) e grave (Grau II) de colecistite aguda de acordo com as diretrizes de Tóquio

4. Critérios de seleção de sujeitos, critérios de exclusão, número de sujeitos alvo e sua justificativa <Critérios de inclusão>

1. entre pacientes com colecistite aguda leve (grau I pelas diretrizes de Tóquio) ou colecistite aguda moderada sem evidência de perfuração da vesícula biliar (grau II)
2. colecistite com espessura de 4 mm ou mais na vesícula biliar em exames de imagem pré-operatórios
3. Vesícula biliar com órgãos circundantes devido à inflamação da vesícula biliar
4. Pacientes com mais de 19 anos de idade <Critérios de exclusão>

1) pacientes com cirurgia eletiva da vesícula biliar (colecistite crônica) 2) doença da vesícula biliar não doença inflamatória (câncer GB, pólipo GB) 3) gestantes, pacientes menores de 18 anos, maiores de 70 anos 4) pacientes com cirurgia simultânea devido a outras doenças de órgãos 5) pacientes imunossuprimidos; pacientes com transplante de fígado, pacientes com transplante renal, pacientes com síndrome da imunodeficiência adquirida 6) pacientes com tendência hemorrágica ou com doenças hematológicas 7) pacientes submetidos a colecistectomia percutânea (PTGBD) 8) pacientes com colecistite aguda que tiveram perfuração da vesícula biliar, grau II ou III por Tóquio diretrizes 9) O tubo de drenagem é necessário durante a cirurgia (p. se houver vazamento biliar tardio, suspeita de lesão do ducto hepático ou ligadura do ducto cístico incompleta durante a operação.) <Cálculo e base do número de indivíduos-alvo> Nos estudos anteriores, as complicações infecciosas após cirurgia laparoscópica para doença inflamatória aguda da vesícula biliar foram relatadas em 18,5%. Os investigadores projetaram um teste de não inferioridade (limite de não inferioridade de 13%) assumindo complicação infecciosa pós-operatória de 18,5%, nível de confiança de 95% e atribuíram 167 a cada grupo considerando a taxa de abandono de 10%.

5. Cronograma de alocação aleatória e operação A randomização foi realizada usando randomização em bloco sem estratificação, e um tamanho de bloco de 2, 4 ou 6 foi aplicado para completar a tabela de randomização para manter a imprevisibilidade, que era o princípio básico da randomização. .

Os sacos de atribuição com números de atribuição aleatórios e grupos atribuídos foram feitos de material opaco para que pudessem ser cegos e permanecerem lacrados até que a atribuição aleatória fosse realizada para cada sujeito.

O responsável pelo ensaio clínico ou responsável pelo ensaio clínico finalizava a verificação dos critérios de exclusão e, caso fosse um sujeito adequado, um número aleatório era atribuído e armazenado na bolsa de alocação. Posteriormente, o farmacêutico gestor recebe a bolsa de atribuição com o número de atribuição, libera o lacre da bolsa de atribuição e prescreve antibióticos de acordo com o grupo de administração atribuído ao sujeito de acordo com cada número de atribuição aleatório. Em seguida, o farmacêutico gerenciado trouxe os antibióticos de acordo com o código de medicamentos recém-desenvolvido para o ensaio clínico de acordo com as [Normas de Gerenciamento de Ensaios Clínicos Médicos (relacionados ao Artigo 30, Parágrafo 1)] e, em seguida, administrados ao paciente. O farmacêutico administrativo deve registrar as informações de liberação (data de liberação e liberador) imediatamente após a liberação da sacola de atribuição que a atribuição aleatória envolvia, quando já havia sido liberada uma vez, não poderia reatribuir o código de randomização a outros sujeitos, mesmo que o sujeito retira o consentimento.

6. Período de ensaio clínico data de aprovação do ensaio clínico-2021-04-30

7. Método de ensaio clínico (administração/dosagem, método de administração/uso, período de administração/uso, terapia combinada, etc.)

1. Projeto de pesquisa Ensaio prospectivo randomizado controlado em dois grupos
2. Descrever qual tratamento é realizado para o grupo experimental/grupo controle A. Fluxo do ensaio clínico

1. Antes da cirurgia do paciente, hematologia, química do sangue, coagulação do sangue, urina, radiografia de tórax, eletrocardiograma e TC de abdome foram realizados de acordo com as diretrizes de prática clínica atuais.
2. Selecione o grupo de pacientes que atendeu aos critérios de diagnóstico de acordo com os resultados do teste acima.
3. Selecione um grupo aleatório de pacientes para determinar o tipo de antibiótico empírico a ser usado antes da cirurgia

4. Para cada grupo selecionado, antibióticos intravenosos (Cefazolina inj., 1 g, Cefazolina sódica versus. Shincef inj., 750 mg, Cefuroxima sódica) foram usados ​​como antes e durante a cirurgia.

   - O gerente do estudo clínico ou o gerente do estudo clínico finalmente verificava os critérios de exclusão de seleção e, se fosse um sujeito adequado, um número aleatório era atribuído e armazenado na sacola de alocação. Posteriormente, o farmacêutico administrativo recebeu a bolsa de atribuição com o número de atribuição, liberou o lacre da bolsa de atribuição e prescreveu antibióticos de acordo com o grupo de administração atribuído ao sujeito de acordo com cada número de atribuição aleatório. Em seguida, o farmacêutico gerenciado trouxe os antibióticos de acordo com o código de medicamentos recém-desenvolvido para o ensaio clínico de acordo com as [Normas de Gerenciamento de Ensaios Clínicos Médicos (relacionados ao Artigo 30, Parágrafo 1)] e, em seguida, administrados ao paciente.

5. Após a cirurgia, ambos os grupos receberam alta pelo mesmo processo de recuperação após a cirurgia.
6. No 1º dia após a cirurgia, foram realizadas hematologia, bioquímica sanguínea, urina, coagulação sanguínea e radiografia de tórax. (A inspeção e o tratamento foram realizados de acordo com a via clínica atual da cirurgia da vesícula biliar)
7. Caso não haja especificidades, foi realizada dieta líquida a partir do almoço do primeiro dia de pós-operatório.
8. Caso não houvesse especificidade, o paciente receberia alta no segundo dia após a cirurgia.
9. A estabilidade e eficácia foram monitoradas durante a internação e após a alta.

B. Método de operação

1. A cirurgia foi iniciada sob anestesia geral
2. Um trocarte de 10 mm foi colocado no umbigo, 5 mm sob a lâmina e um trocarte de 5 mm foi colocado no abdome superior direito.

3. O pneumoperitônio foi realizado com gás CO2 na cavidade abdominal.

   • A pressão dupla através do gás CO2 foi mantida em 12mmHg/e 2L/min.

4. A dissecção partiu do triângulo de Calot e a operação foi realizada por colecistectomia retrógrada.

   • O ducto cístico foi ligado com um clipe de 10 mm e a artéria cística também foi ligada com um clipe de 10 mm.
   • Se o ducto cístico foi ligado de forma instável, a ligadura foi realizada através de um endoloop.
   • Após a ligadura, a vesícula biliar foi dissecada do fígado.
5. Lavou o local cirúrgico.
6. A vesícula biliar excisada foi colocada em uma bolsa laparoscópica e extraída através do umbigo.
7. O trocarte foi removido, a pele foi suturada e a operação foi concluída. C. Princípio de Descarga

1. Quando hematologicamente estável e sinais vitais estáveis
2. Quando a condição do paciente era estável, procedendo à dieta normal

8. características do teste observacional e clínico <Teste de observação>

1) Investigação do histórico médico Antes de entrar no estudo clínico, verifique os seguintes itens por meio de entrevistas, prontuário e perguntas sobre o histórico do sujeito (informações demográficas), histórico médico, etc., e os registre no prontuário.

1. Investigação de antecedentes: iniciais do sujeito, data de nascimento, sexo, possibilidade de gravidez, gravidez, lactação
2. histórico médico
3. Histórico histórico: Histórico de outras doenças 2) Exame físico, exame de sinais vitais Os investigadores verificaram se os órgãos do corpo estavam normais ou anormais por meio de exame e exame médico e quaisquer achados significativos encontrados durante o exame devem ser registrados na coluna de exame físico da folha de registro , e confirmado para ser adequado para a participação no estudo.

Após a cirurgia, o nível de dor foi medido por meio de questionamento ao próprio paciente por meio do escore VAS, e a quantidade de analgésicos (medicamentos injetáveis; tramadol e medicamentos orais; ircodon) administrados após a cirurgia ao paciente foi registrada por meio de registros de medicação.

3) Exame clínico

Foi realizada durante a internação após decisão pela colecistectomia. A amostragem de sangue para os indivíduos foi realizada assepticamente. Os investigadores registraram os resultados dos testes, determinaram se eram normais ou anormais e registraram as opiniões dos pesquisadores em relação aos valores anormais. Os testes clínicos incluíram:

1. Testes hematológicos: hematócrito, hemoglobina, MCV, MCH, MCHC, plaquetas, leucócitos e contagem diferencial, ESR
2. Teste de coagulação sanguínea: PT INR, aPTT, BT
3. Teste de química do sangue: SGOT (AST), SGPT (ALT), fosfatase alcalina, γ-GTP, bilirrubina (total / direta), glicose plasmática em jejum, BUN, creatinina, sódio, potássio, cloreto, cálcio, fósforo, magnésio, proteína total , albumina, ácido úrico, CPK, LDH, ácido graxo livre, PCR, HbA1c, PCR
4. Teste de urina: Cor, gravidade específica, pH, Leucócitos, Nitrito, Proteína, Glicose, Cetona, Urobilinogênio, Bilirrubina, Microscopia (RBC, WBC) 4) Exame médico por imagem

1. Antes da cirurgia, radiografia de tórax e eletrocardiograma foram realizados para avaliar se a cirurgia era possível.
2. Estudos de imagem, como tomografia computadorizada, ultrassonografia e CPRM, foram realizados. 5) Internação pós-operatória No dia seguinte à cirurgia, hematologia, química do sangue, urina, coagulação do sangue, radiografia de tórax.

6) Verifique se há infecção.

• Infecção de sítio cirúrgico

  1. Confirmação em cada visita do paciente. O local de inserção da troca foi definido como infecção superficial do sítio cirúrgico se houvesse vermelhidão, sensação de calor e abscesso.
  2. Se houvesse retenção de líquidos e abscesso ao redor do sítio cirúrgico na cavidade abdominal, era definida como infecção profunda do sítio cirúrgico.

• infecção distante

  • Infecções respiratórias, do sistema urinário e bacteremia ou linfangite 7) Verifique se há vazamento de bile.

• Os grupos que possuíam cateter de drenagem seriam verificados através do padrão de drenagem. No grupo sem cateter de drenagem, após a cirurgia, se houver dor epigástrica, indigestão, febre e icterícia, foi realizado exame de imagem médica seletiva (TC, ultrassonografia, CPRM).

  8) Tempo de cirurgia, quantidade de sangramento foram descritos. 9) Complicações pós-operatórias (além das descritas acima) foram descritas.

  9. Efeitos colaterais previstos e precauções

  1) Efeitos colaterais que podem ocorrer no grupo experimental (o grupo de uso de cefalosporinas de primeira geração)

• Infecções de feridas e infecções profundas: Como os antibióticos foram usados, a possibilidade era muito baixa.
• Efeitos colaterais dos antibióticos (reação alérgica) 2) Efeitos colaterais que podem ocorrer no grupo controle (grupo de uso de cefalosporinas de 2ª geração)
• Extensão do período de permanência
• Aumento dos custos de hospitalização
• Aumento de bactérias multirresistentes

• Efeitos colaterais de antibióticos (reação alérgica) (No caso de efeitos colaterais, o julgamento médico foi usado para selecionar ativamente um método terapêutico.)

  10. Interrompa ou abandone o teste A dosagem e o teste devem ser descontinuados se ocorrer qualquer um dos seguintes, e os motivos da descontinuação e os achados devem ser registrados.

  1. Após a cirurgia, quando um efeito colateral com risco de vida, o investigador determinou que era necessário interromper
  2. Quando o paciente recusou ou retirou o consentimento após o início do teste
  3. Se o paciente estava inadequado após o início do teste
  4. Após o início do teste, se o paciente tiver recebido tratamento que possa afetar o curso do tratamento, como outra combinação de medicamentos e tratamentos fitoterápicos, sem a permissão do gerente do teste
  5. Após o início do teste, foi julgado que era impossível realizar inspeção ou investigação devido às circunstâncias
  6. Após a cirurgia, quando a cirurgia foi necessária devido a uma doença de outro órgão não relacionada à cirurgia da vesícula biliar.

  11. Análise estatística

  1. Análise das variáveis ​​de validade A. Análise das variáveis ​​primárias de eficácia.

     • Durante a internação pós-operatória, a incidência de infecção da ferida e as taxas de infecção profunda no grupo que usou a cefalosporina de primeira geração e a cefalosporina de segunda geração como antibiótico empírico antes da cirurgia foi determinada pelo teste t de Student ou de acordo com a satisfação do a suposição de distribuição normal. Teste usando o teste de soma de postos de Wilcoxn e apresente as estatísticas descritivas (média, desvio padrão, mediana, mínimo e máximo). Além disso, a diferença na incidência de infecção entre os dois grupos (grupo teste-controle) foi apresentada como média e intervalo de confiança de 95%, e se fosse menor que o limite de não inferioridade de 13%, o grupo que usasse o antibióticos de cefalosporina de primeira geração foi a cefalosporina de segunda geração. Não foi inferior ao grupo em uso de antibióticos. Ou seja, decidiria que não era inferior.

     B. Complicações após a cirurgia.

     • As complicações serão definidas e analisadas através da experiência dos pesquisadores e revisão da literatura existente.

       • Febre após a cirurgia: Febre de 37,5°C ou mais que dura pelo menos 48 horas após a cirurgia.

         • Infecção do sítio cirúrgico: Em caso de seroma, hematoma ou abscesso na incisão cirúrgica.

           • Ferida da ferida cirúrgica: Quando a ferida foi aberta e aberta. ④ Chegar, vomitar após a cirurgia: Se o paciente precisou usar antiemético após 24 horas da cirurgia, ou se o paciente vomitou uma vez.

             • Dor persistente no ombro após a cirurgia: Se o paciente queixou-se de ombro rígido até o exame de retorno ambulatorial (uma semana após a alta).

               ⑥ Sangramento após a cirurgia: Quando os sinais vitais do paciente mudam ou houve diminuição da Hb 2,0 ou mais no teste de hemoglobina no dia seguinte à cirurgia.

               ⑦ Abscesso na cavidade abdominal após a cirurgia: Quando um abscesso na cavidade abdominal foi confirmado por exame de imagem (ultrassom, tomografia, etc.) acompanhado de febre e dor ao exame físico.

               ⑧ Obstrução intestinal persistente: Se a refeição não puder ser iniciada mesmo após 2 dias da cirurgia.

  2. Análise de variáveis ​​secundárias de eficácia No caso de variáveis ​​categóricas para tempo de permanência, tempo cirúrgico e dados de complicações obtidos como desfechos secundários, n (%) foi apresentado, e a diferença de proporção entre os dois grupos foi testada usando Qui-quadrado ou Teste exato de Fisher. Além disso, para as variáveis ​​contínuas, foram apresentados os valores de média, desvio padrão, mediana, mínimo e máximo, e foi realizado o teste de normalidade para testar com o teste t de Student para distribuição normal, e para a distribuição não normal, Wilcoxon rank -sum test A diferença entre os dois grupos seria testada. Todas as análises estatísticas usariam o SPSS versão 21.0 e seria considerado estatisticamente significativo abaixo do nível de significância de 0,05.
  3. Grupo-alvo da análise
  1. intenção de tratar o grupo de análise A randomização seria realizada apenas se os critérios de seleção descritos acima fossem atendidos e todos os indivíduos randomizados fossem incluídos na análise estatística.
  2. grupo de análise por protocolo O grupo de análise por protocolo foi definido como um paciente que foi randomizado e submetido a exames de imagem do tórax no dia seguinte à cirurgia e cuja dor foi avaliada.

  4) Como lidar com valores ausentes Este estudo foi um estudo prospectivo e esperava-se que não houvesse valores ausentes dos endpoints principais ou secundários durante o experimento. No entanto, se ocorresse um valor ausente, o valor ausente era substituído pelo valor médio.

  5) Como lidar com a adesão Como a intervenção aplicada neste estudo foi uma intervenção realizada durante a cirurgia com o paciente sob anestesia geral, não haveria diferença na adesão ao tratamento. Além disso, imagens torácicas pós-operatórias e avaliação da dor também foram incluídas na via clínica para colecistectomia laparoscópica, portanto, não houve diferença na adesão ao tratamento.

  12. Avaliação de segurança de efeitos colaterais e método de notificação Em caso de reações adversas e reações adversas após a cirurgia, treinou o sujeito para relatar ao pesquisador, verificou e registrou a ocorrência de reações adversas em cada visita, sintomas, tempo de aparecimento, duração, gravidade das reações adversas e relação causal com o medicamento em teste Registrar no relatório. Em caso de evento adverso grave ou problema inesperado, o pesquisador responsável deve comunicá-lo ao ensaio clínico.

  13. Protocolo de compensação da vítima A colecistectomia laparoscópica foi uma operação segura com um risco cirúrgico muito baixo. Além disso, basicamente não há riscos adicionais que acompanham o estudo. Os antibióticos eram drogas que já haviam sido usadas antes, portanto, não há complicações adicionais além das complicações conhecidas. Se o paciente sofresse lesão ou doença ao participar deste estudo, o tratamento médico seria fornecido. Para receber tratamento médico relacionado aos sinais ou sintomas clínicos, os investigadores faziam um diagnóstico rápido e recebiam tratamento quando necessário por meio de consulta.