Radioterapia torácica con atezolizumab en la enfermedad extensa de cáncer de pulmón de células pequeñas (TREASURE)

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento completamente informado por escrito y autorización requerida localmente (Directiva de privacidad de datos de la Unión Europea [UE] en la UE) obtenida del paciente/representante legal antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el protocolo, incluidas las evaluaciones de detección.
2. Edad ≥ 18 años.
3. ED SCLC confirmado histológica o citológicamente según se define de acuerdo con el sistema de estadificación del Grupo de estudio pulmonar de la Administración de veteranos.
4. ED SCLC medible según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST), versión 1.1. En casos de CR o PR sin enfermedad residual medible después de 4 ciclos de terapia de inducción, los pacientes aún pueden ser incluidos. En tales casos, se debe informar "Sin evidencia de enfermedad (NED)" en el eCRF.
5. Puntuación del estado funcional ECOG de 0 o 1 en la selección
6. Cualquier respuesta después de cuatro ciclos de quimioinmunoterapia estándar (carboplatino, etopósido, atezolizumab) definida como RC/PR o SD torácica con RC/PR de lesiones extratorácicas según RECIST 1.1
7. Volumen de tratamiento torácico considerado tratable usando campos de radiación aceptables según lo juzgado por un oncólogo de radiación
8. 28 ± 7 días entre la última administración de quimioinmunoterapia (carboplatino, etopósido, atezolizumab) y la aleatorización.
9. Los pacientes con antecedentes de metástasis del SNC tratadas son elegibles, si no hay un requisito continuo de corticosteroides como terapia para la enfermedad del SNC. Antes de la aleatorización, se recomienda la resonancia magnética del cerebro (con contraste, a menos que esté contraindicado) en sujetos con metástasis cerebrales presuntas o conocidas, según el estándar local. Se pueden incluir pacientes con metástasis cerebrales asintomáticas que no requieran terapia local con irradiación (irradiación de todo el cerebro). En casos ambiguos, se recomienda consultar con el LKP o su delegado.
10. Sin radioterapia previa en los ganglios linfáticos pulmonares y mediastínicos en los últimos 5 años antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
11. Disponibilidad de muestra de tejido tumoral previa al tratamiento
12. El paciente está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluidas las visitas al hospital para recibir tratamiento y las visitas y exámenes de seguimiento programados.
13. FEV1 ≥ 40% (% Soll)

14. Función adecuada de la médula ósea y los riñones, incluidos los siguientes:

    • Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL;
    • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,0 x 10^9/L;
    • Plaquetas ≥75x 10^9/L;
    • Depuración de creatinina calculada ≥30 ml/min según lo determinado por la ecuación de Cockcroft-Gault

15. Función hepática adecuada (con colocación de stent para cualquier obstrucción, si es necesario) que incluye lo siguiente:

    • Bilirrubina sérica ≤ 3 x límite superior normal institucional (ULN);
    • AST (SGOT) / ALT (SGPT) y fosfatasa alcalina ≤ 2,5x LSN

    Se aplican las siguientes excepciones:

    • Pacientes con metástasis hepáticas documentadas: AST y/o ALT ≤ 5x LSN
    • Pacientes con metástasis hepáticas o óseas documentadas: fosfatasa alcalina ≤ 5x LSN.
16. Las pacientes con potencial reproductivo deben tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa dentro de los 7 días anteriores al inicio del ensayo.

17. Evidencia de estado posmenopáusico o prueba de embarazo urinaria o sérica negativa para pacientes premenopáusicas femeninas. Las mujeres se considerarán posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Se aplican los siguientes requisitos específicos de edad:

    • Las mujeres <50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de los tratamientos hormonales exógenos y si tienen niveles de hormona luteinizante y hormona estimulante del folículo en el rango posmenopáusico para la institución o se sometió a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral o histerectomía).
    • Las mujeres ≥50 años de edad se considerarían posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos, tuvieron menopausia inducida por radiación con última menstruación hace >1 año, tuvieron menopausia inducida por quimioterapia con última menstruación. menstruación hace >1 año, o se sometió a esterilización quirúrgica (ooforectomía bilateral, salpingectomía bilateral o histerectomía).

Criterio de exclusión:

1. Tratamiento previo con agonistas de CD137, terapias de bloqueo del punto de control inmunitario, anticuerpos terapéuticos anti-PD-1 o anti-PD-L1 (con la exclusión de inmunoterapia previa como se define en el criterio de inclusión 6).
2. Terapia previa para SCLC en etapa limitada con intención curativa.
3. Radioterapia previa de los ganglios linfáticos pulmonares y mediastínicos en los últimos 5 años antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
4. Condición médica dependiente de oxígeno.
5. Antecedentes o radiología actual sugestiva de enfermedad pulmonar intersticial (EPI) (que incluye, entre otros, fibrosis pulmonar idiopática (FPI)/neumonía intersticial habitual (NIU)/alveolitis fibrosante criptogénica (CFA)), neumonitis no infecciosa, neumonitis inducida por fármacos, neumonitis idiopática.
6. Criterio eliminado.
7. Inscripción simultánea en otro estudio clínico, a menos que sea un estudio clínico observacional (no intervencionista), o durante el período de seguimiento de un estudio intervencionista.
8. Participación en otro estudio clínico con un producto en investigación dentro de los 21 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
9. Cualquier quimioterapia concurrente, producto en investigación (IMP), terapia biológica u hormonal para el tratamiento del cáncer. Es aceptable el uso simultáneo de terapia hormonal para afecciones no relacionadas con el cáncer (p. ej., terapia de reemplazo hormonal).
10. Cirugía mayor (según lo definido por el investigador) dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción en el estudio; los pacientes deben haberse recuperado de los efectos de cualquier cirugía mayor. Nota: Se acepta la cirugía local no mayor con intención paliativa.

11. Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previamente documentados (incluidos, entre otros, diverticulitis [con la excepción de la diverticulosis], enfermedad celíaca, lupus eritematoso sistémico, sarcoidosis o síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangitis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis ). Son excepciones a este criterio las siguientes:

    • Pacientes con vitíligo o alopecia
    • Pacientes con hipotiroidismo (p. ej., después de la enfermedad de Hashimoto) estables con reemplazo hormonal
    • Pacientes con diabetes mellitus tipo I controlada en régimen de insulina
    • Cualquier condición crónica de la piel que no requiera terapia sistémica.
    • Se pueden incluir pacientes sin enfermedad activa en los últimos 5 años, pero solo después de consultar con el médico del estudio.
12. Enfermedad inflamatoria intestinal activa, no controlada [p. colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn]. Se pueden incluir pacientes en remisión estable durante más de 1 año.
13. Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca no controlada, enfermedad pulmonar intersticial, afecciones gastrointestinales asociadas con diarrea o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían cumplir con el requisito del estudio, aumentar sustancialmente el riesgo de incurrir en EA o comprometer la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado por escrito.

14. Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria excepto por:

    • Neoplasia maligna tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida ≥ 3 años antes de la primera dosis de IMP y de bajo riesgo potencial de recurrencia
    • Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad
    • Carcinoma in situ adecuadamente tratado sin evidencia de enfermedad
15. Antecedentes de inmunodeficiencia primaria activa
16. Antecedentes de trasplante alogénico de órganos o tejidos.
17. Diagnóstico clínico de tuberculosis activa.
18. Pruebas positivas para el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBV sAg) o el ácido ribonucleico del virus de la hepatitis C (HCV RNA) que indican infección aguda o crónica. Los pacientes con una infección por VHB pasada o resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B [anti-HBc] y la ausencia de HBsAg) son elegibles. Los pacientes positivos para anticuerpos contra la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC.
19. Pruebas positivas para el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido.

20. Uso actual o anterior de medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de atezolizumab. Son excepciones a este criterio las siguientes:

    • Esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones locales de esteroides (p. inyección intraarticular)
    • Corticoides sistémicos a dosis fisiológicas que no superen los 10 mg/día de prednisona o su equivalente
    • Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. premedicación de tomografía computarizada)
21. Pacientes mujeres que están embarazadas o amamantando o pacientes masculinos o femeninos con potencial reproductivo que no están dispuestos a emplear un método anticonceptivo efectivo desde la detección hasta 5 meses después de la última dosis de atezolizumab en monoterapia.
22. Alergia o hipersensibilidad conocida al IMP oa cualquiera de los componentes del producto.
23. Cualquier condición médica coexistente que, a juicio del investigador, aumente sustancialmente el riesgo asociado con la participación del paciente en el estudio.
24. Paciente que ha sido encarcelado o institucionalizado involuntariamente por orden judicial o por las autoridades.
25. Pacientes que no pueden dar su consentimiento porque no comprenden la naturaleza, el significado y las implicaciones del ensayo clínico y, por lo tanto, no pueden formar una intención racional a la luz de los hechos.