Hrudní radioterapie atezolizumabem u malobuněčného plicního karcinomu rozsáhlého onemocnění (TREASURE)

Kritéria pro zařazení:

1. Plně informovaný písemný souhlas a místně požadované povolení (směrnice Evropské unie [EU] o ochraně osobních údajů v EU) získané od pacienta/zákonného zástupce před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s protokolem, včetně screeningových hodnocení.
2. Věk ≥ 18 let.
3. Histologicky nebo cytologicky potvrzená ED SCLC, jak je definována podle stagingového systému Veterans Administration Lung Study Group.
4. Měřitelné ED SCLC podle kritérií hodnocení odezvy u solidních nádorů (RECIST), verze 1.1. V případech CR nebo PR bez reziduálního měřitelného onemocnění po 4 cyklech indukční terapie mohou být pacienti stále zařazeni. V takových případech by měl být v eCRF hlášen „No Evidence of Disease (NED)“.
5. ECOG skóre stavu výkonu 0 nebo 1 při screeningu
6. Jakákoli odpověď po čtyřech cyklech standardní chemoimunoterapie (karboplatina, etoposid, atezolizumab) definovaná jako CR/PR nebo hrudní SD s CR/PR extrathorakálních lézí podle RECIST 1.1
7. Objem hrudní léčby je považován za léčitelný pomocí přijatelných radiačních polí podle posouzení radiačního onkologa
8. 28 ± 7 dní mezi posledním podáním chemoimunoterapie (karboplatina, etoposid, atezolizumab) a randomizací.
9. Pacienti s anamnézou léčených metastáz do CNS jsou vhodní, pokud není potřeba kortikosteroidů jako terapie onemocnění CNS. Před randomizací se doporučuje MRI mozku (s kontrastem, pokud není kontraindikováno) u subjektů se suspektními nebo známými metastázami v mozku, podle místního standardu. Mohou být zařazeni pacienti s asymptomatickými mozkovými metastázami, které nevyžadují lokální terapii ozařováním (ozáření celého mozku). V nejednoznačných případech se doporučuje konzultace s LKP nebo jeho zástupcem.
10. Žádná předchozí radioterapie plicních a mediastinálních lymfatických uzlin během posledních 5 let před první dávkou studovaného léku.
11. Dostupnost vzorku nádorové tkáně před léčbou
12. Pacient je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie, včetně návštěv v nemocnici za účelem léčby a plánovaných následných návštěv a vyšetření.
13. FEV1 ≥ 40 % (%Soll)

14. Přiměřená funkce kostní dřeně a ledvin včetně následujících:

    • Hemoglobin ≥ 9,0 g/dl;
    • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1,0 x 10^9/l;
    • krevní destičky ≥75x 10^9/l;
    • Vypočtená clearance kreatininu ≥30 ml/min, jak je určena Cockcroft-Gaultovou rovnicí

15. Přiměřená funkce jater (se stentováním pro jakoukoli obstrukci, je-li to nutné), včetně následujících:

    • Sérový bilirubin ≤ 3 x ústavní horní hranice normálu (ULN);
    • AST (SGOT) / ALT (SGPT) a alkalická fosfatáza ≤ 2,5x ULN

    Platí následující výjimky:

    • Pacienti s prokázanými jaterními metastázami: AST a/nebo ALT ≤ 5x ULN
    • Pacienti s prokázanými jaterními nebo kostními metastázami: alkalická fosfatáza ≤ 5x ULN.
16. Pacientky s reprodukčním potenciálem musí mít negativní těhotenský test v moči nebo séru do 7 dnů před zahájením studie.

17. Důkaz o postmenopauzálním stavu nebo negativním těhotenském testu v moči nebo séru u žen před menopauzou. Ženy budou považovány za postmenopauzální, pokud mají amenoreu po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny. Platí následující požadavky specifické pro věk:

    • Ženy mladší 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby a pokud mají hladiny luteinizačního hormonu a folikuly stimulujícího hormonu v postmenopauzálním rozmezí pro ústav nebo podstoupila chirurgickou sterilizaci (oboustrannou ooforektomii nebo hysterektomii).
    • Ženy ve věku ≥ 50 let by byly považovány za postmenopauzální, pokud měly amenoreu po dobu 12 měsíců nebo déle po ukončení všech exogenní hormonální léčby, měly radiačně indukovanou menopauzu s poslední menstruací před > 1 rokem, měly chemoterapií indukovanou menopauzu s poslední menses před >1 rokem nebo podstoupil chirurgickou sterilizaci (oboustrannou ooforektomii, bilaterální salpingektomii nebo hysterektomii).

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí léčba agonisty CD137, terapie blokády imunitního kontrolního bodu, terapeutické protilátky anti-PD-1 nebo anti-PD-L1 (s vyloučením předchozí imunoterapie, jak je definováno v kritériu 6 pro zařazení).
2. Předchozí léčba SCLC v omezeném stadiu s léčebným záměrem.
3. Předchozí radioterapie plicních a mediastinálních lymfatických uzlin během posledních 5 let před první dávkou studovaného léku.
4. Zdravotní stav závislý na kyslíku.
5. Anamnéza nebo současná radiologie svědčící pro intersticiální plicní onemocnění (ILD) (včetně, ale bez omezení, idiopatické plicní fibrózy (IPF)/obvyklé intersticiální pneumonie (UIP)/kryptogenní fibrotizující alveolitidy (CFA)), neinfekční pneumonitidy, polékové pneumonitidy, idiopatická pneumonitida.
6. Kritérium odstraněno.
7. Souběžné zařazení do jiné klinické studie, pokud se nejedná o observační (neintervenční) klinickou studii, nebo během období sledování intervenční studie.
8. Účast v další klinické studii s hodnoceným přípravkem během 21 dnů před první dávkou studijní léčby.
9. Jakákoli souběžná chemoterapie, hodnocený přípravek (IMP), biologická nebo hormonální terapie pro léčbu rakoviny. Současné použití hormonální terapie u stavů, které nesouvisejí s rakovinou (např. hormonální substituční terapie) je přijatelné.
10. velký chirurgický zákrok (jak je definován zkoušejícím) během 4 týdnů před zařazením do studie; pacienti se musí zotavit z následků jakéhokoli většího chirurgického zákroku. Poznámka: Místní nezávažný chirurgický zákrok pro paliativní záměr je přijatelný.

11. Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně mimo jiné divertikulitidy [s výjimkou divertikulózy], celiakie, systémového lupus erythematodes, sarkoidózy nebo Wegenerova syndromu [granulomatóza s polyangiitidou, Gravesova choroba, revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida ). Následující výjimky z tohoto kritéria:

    • Pacienti s vitiligem nebo alopecií
    • Pacienti s hypotyreózou (např. po Hashimotově chorobě) stabilní na hormonální substituci
    • Pacienti s kontrolovaným diabetes mellitus I. typu na inzulínovém režimu
    • Jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu
    • Pacienti bez aktivního onemocnění v posledních 5 letech mohou být zařazeni, ale pouze po konzultaci s lékařem studie.
12. Aktivní, nekontrolované zánětlivé onemocnění střev [např. ulcerózní kolitida nebo Crohnova choroba]. Mohou být zahrnuti pacienti ve stabilní remisi déle než 1 rok.
13. Nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení na, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze, nestabilní angina pectoris, nekontrolovaná srdeční arytmie, intersticiální plicní onemocnění, gastrointestinální stavy spojené s průjmem nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování požadavků studie, podstatně zvyšuje riziko vzniku AE nebo ohrožuje schopnost pacienta dát písemný informovaný souhlas.

14. Anamnéza jiné primární malignity kromě:

    • Malignita léčená s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění ≥ 3 roky před první dávkou IMP a s nízkým potenciálním rizikem recidivy
    • Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění
    • Adekvátně léčený karcinom in situ bez známek onemocnění
15. Anamnéza aktivní primární imunodeficience
16. Alogenní transplantace orgánů nebo tkání v anamnéze.
17. Klinická diagnostika aktivní tuberkulózy.
18. Pozitivní testování na povrchový antigen viru hepatitidy B (HBV sAg) nebo ribonukleovou kyselinu viru hepatitidy C (HCV RNA) indikující akutní nebo chronickou infekci. Vhodné jsou pacienti s prodělanou nebo vyléčenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost jádrové protilátky proti hepatitidě B [anti-HBc] a nepřítomnost HBsAg). Pacienti pozitivní na protilátky proti hepatitidě C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce negativní na HCV RNA.
19. Pozitivní testování na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo známý syndrom získané imunodeficience (AIDS).

20. Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 14 dnů před první dávkou atezolizumabu. Následující výjimky z tohoto kritéria:

    • Intranazální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce)
    • Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách nepřesahujících 10 mg/den prednisonu nebo jeho ekvivalentu
    • Steroidy jako premedikace při hypersenzitivních reakcích (např. premedikace na CT vyšetření)
21. Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící, nebo pacientky nebo pacientky s reprodukčním potenciálem, které nejsou ochotny používat účinnou antikoncepci od screeningu do 5 měsíců po poslední dávce atezolizumabu v monoterapii.
22. Známá alergie nebo přecitlivělost na IMP nebo na kteroukoli složku přípravku.
23. Jakýkoli koexistující zdravotní stav, který podle úsudku zkoušejícího podstatně zvýší riziko spojené s účastí pacienta ve studii.
24. Pacient, který byl uvězněn nebo nedobrovolně institucionalizován soudním příkazem nebo úřady.
25. Pacienti, kteří nejsou schopni dát souhlas, protože nerozumí povaze, významu a důsledkům klinického hodnocení, a proto si nemohou vytvořit racionální záměr ve světle faktů.