Thorax-Radiotherapie mit Atezolizumab bei kleinzelligem Lungenkrebs mit ausgedehnter Erkrankung (TREASURE)

Einschlusskriterien:

1. Vollständig informierte schriftliche Zustimmung und lokal erforderliche Autorisierung (Datenschutzrichtlinie der Europäischen Union [EU] in der EU), die vom Patienten/gesetzlichen Vertreter vor der Durchführung von protokollbezogenen Verfahren, einschließlich Screening-Bewertungen, eingeholt werden.
2. Alter ≥ 18 Jahre.
3. Histologisch oder zytologisch bestätigter ED SCLC, wie gemäß dem Staging-System der Veterans Administration Lung Study Group definiert.
4. Messbarer ED SCLC gemäß Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST), Version 1.1. In Fällen von CR oder PR ohne messbare Resterkrankung nach 4 Zyklen Induktionstherapie können Patienten dennoch eingeschlossen werden. In solchen Fällen sollte im eCRF „No Evidence of Disease (NED)“ gemeldet werden.
5. ECOG-Performance-Status-Score von 0 oder 1 beim Screening
6. Jegliches Ansprechen nach vier Zyklen Standard-Chemo-Immuntherapie (Carboplatin, Etoposid, Atezolizumab), definiert als CR/PR oder thorakale SD mit CR/PR von extrathorakalen Läsionen gemäß RECIST 1.1
7. Thorax-Behandlungsvolumen, das mit akzeptablen Strahlungsfeldern als behandelbar angesehen wird, wie von einem Radioonkologen beurteilt
8. 28 ± 7 Tage zwischen der letzten Gabe der Chemo-Immuntherapie (Carboplatin, Etoposid, Atezolizumab) und der Randomisierung.
9. Patienten mit behandelten ZNS-Metastasen in der Vorgeschichte kommen in Frage, wenn keine anhaltende Notwendigkeit für Kortikosteroide als Therapie für eine ZNS-Erkrankung besteht. Vor der Randomisierung wird bei Patienten mit vermuteten oder bekannten Hirnmetastasen eine MRT des Gehirns (mit Kontrastmittel, sofern nicht kontraindiziert) gemäß lokalem Standard empfohlen., Patienten mit asymptomatischen Hirnmetastasen, die keiner lokalen Therapie mit Bestrahlung (Ganzhirnbestrahlung) bedürfen, können eingeschlossen werden. In unklaren Fällen ist eine Rücksprache mit dem LKP oder seinem Delegierten angeraten.
10. Keine vorherige Strahlentherapie der Lunge und der mediastinalen Lymphknoten innerhalb der letzten 5 Jahre vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
11. Verfügbarkeit von Tumorgewebeproben vor der Behandlung
12. Der Patient ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich Krankenhausbesuchen zur Behandlung und geplanten Nachsorgebesuchen und Untersuchungen.
13. FEV1 ≥ 40 % (%Soll)

14. Angemessene Knochenmark- und Nierenfunktion, einschließlich der folgenden:

    • Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl;
    • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,0 x 10^9/L;
    • Blutplättchen ≥75x 10^9/l;
    • Berechnete Kreatinin-Clearance ≥30 ml/min, bestimmt durch die Cockcroft-Gault-Gleichung

15. Angemessene Leberfunktion (ggf. mit Stentimplantation für jegliche Obstruktion), einschließlich der folgenden:

    • Serumbilirubin ≤ 3 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN);
    • AST (SGOT) / ALT (SGPT) und alkalische Phosphatase ≤ 2,5x ULN

    Es gelten folgende Ausnahmen:

    • Patienten mit dokumentierten Lebermetastasen: AST und/oder ALT ≤ 5x ULN
    • Patienten mit dokumentierten Leber- oder Knochenmetastasen: alkalische Phosphatase ≤ 5x ULN.
16. Weibliche Patientinnen mit gebärfähigem Potenzial müssen innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studie einen negativen Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest haben.

17. Nachweis eines postmenopausalen Status oder negativer Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest bei weiblichen prämenopausalen Patientinnen. Frauen gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten ohne alternative medizinische Ursache amenorrhoisch sind. Es gelten folgende altersspezifische Voraussetzungen:

    • Frauen unter 50 Jahren gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung der exogenen Hormonbehandlung amenorrhoisch sind und wenn sie luteinisierende Hormone und follikelstimulierende Hormonspiegel im postmenopausalen Bereich für die Einrichtung oder haben einer chirurgischen Sterilisation (bilaterale Ovarektomie oder Hysterektomie) unterzogen wurden.
    • Frauen im Alter von ≥ 50 Jahren gelten als postmenopausal, wenn sie seit 12 Monaten oder länger nach Beendigung aller exogenen Hormonbehandlungen amenorrhoisch waren, eine strahleninduzierte Menopause mit letzter Menstruation > 1 Jahr hatten, eine Chemotherapie-induzierte Menopause mit letzter Menopause hatten Menstruation > 1 Jahr zurückliegt oder sich einer chirurgischen Sterilisation (bilaterale Ovarektomie, bilaterale Salpingektomie oder Hysterektomie) unterzogen hat.

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige Behandlung mit CD137-Agonisten, Immun-Checkpoint-Blockade-Therapien, therapeutischen Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1-Antikörpern (mit Ausnahme einer vorherigen Immuntherapie gemäß Definition in Einschlusskriterium 6).
2. Vorherige Therapie für SCLC im begrenzten Stadium mit kurativer Absicht.
3. Vorherige Strahlentherapie der Lunge und der mediastinalen Lymphknoten innerhalb der letzten 5 Jahre vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
4. Sauerstoffabhängiger medizinischer Zustand.
5. Vorgeschichte oder aktuelle Radiologie, die auf eine interstitielle Lungenerkrankung (ILD) hindeutet (einschließlich, aber nicht beschränkt auf idiopathische Lungenfibrose (IPF)/übliche interstitielle Pneumonie (UIP)/kryptogene fibrosierende Alveolitis (CFA)), nicht-infektiöse Pneumonitis, arzneimittelinduzierte Pneumonitis, idiopathische Pneumonitis.
6. Kriterium entfernt.
7. Gleichzeitige Aufnahme in eine andere klinische Studie, es sei denn, es handelt sich um eine beobachtende (nicht-interventionelle) klinische Studie, oder während der Nachbeobachtungszeit einer interventionellen Studie.
8. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem Prüfpräparat innerhalb von 21 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
9. Jede gleichzeitige Chemotherapie, Prüfpräparat (IMP), biologische oder Hormontherapie zur Krebsbehandlung. Die gleichzeitige Anwendung einer Hormontherapie bei nicht krebsbedingten Erkrankungen (z. B. Hormonersatztherapie) ist akzeptabel.
10. Größere Operation (wie vom Prüfarzt definiert) innerhalb von 4 Wochen vor der Aufnahme in die Studie; Die Patienten müssen sich von den Auswirkungen einer größeren Operation erholt haben. Hinweis: Lokale nicht-große Operationen zur palliativen Absicht sind akzeptabel.

11. Aktive oder früher dokumentierte Autoimmun- oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Divertikulitis [mit Ausnahme von Divertikulose], Zöliakie, systemischem Lupus erythematodes, Sarkoidose oder Wegener-Syndrom [Granulomatose mit Polyangiitis, Morbus Basedow, rheumatoider Arthritis, Hypophysitis, Uveitis ). Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

    • Patienten mit Vitiligo oder Alopezie
    • Patienten mit Hypothyreose (z. B. nach Hashimoto-Krankheit), die auf Hormonersatz stabil sind
    • Patienten mit kontrolliertem Typ-I-Diabetes mellitus unter Insulinbehandlung
    • Jede chronische Hauterkrankung, die keine systemische Therapie erfordert
    • Patienten ohne aktive Erkrankung in den letzten 5 Jahren können eingeschlossen werden, jedoch nur nach Rücksprache mit dem Studienarzt.
12. Aktive, unkontrollierte entzündliche Darmerkrankung [z. Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn]. Patienten in stabiler Remission für mehr als 1 Jahr können eingeschlossen werden.
13. Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, instabile Angina pectoris, unkontrollierte Herzrhythmusstörungen, interstitielle Lungenerkrankung, gastrointestinale Erkrankungen in Verbindung mit Durchfall oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die einschränken würden die Einhaltung der Studienanforderungen, das Risiko des Auftretens von UE erheblich erhöhen oder die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.

14. Anamnese eines anderen primären Malignoms außer:

    • Mit kurativer Absicht behandelte Malignität ohne bekannte aktive Erkrankung ≥ 3 Jahre vor der ersten IMP-Dosis und mit geringem potenziellem Rezidivrisiko
    • Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna ohne Anzeichen einer Erkrankung
    • Angemessen behandeltes Karzinom in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung
15. Vorgeschichte einer aktiven primären Immunschwäche
16. Geschichte der allogenen Organ- oder Gewebetransplantation.
17. Klinische Diagnose einer aktiven Tuberkulose.
18. Positiver Test auf Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigen (HBV-sAg) oder Hepatitis-C-Virus-Ribonukleinsäure (HCV-RNA), was auf eine akute oder chronische Infektion hinweist. Patienten mit einer vergangenen oder abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörper [Anti-HBc] und Fehlen von HBsAg) sind teilnahmeberechtigt. Patienten, die positiv auf Hepatitis C (HCV)-Antikörper sind, kommen nur infrage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion negativ auf HCV-RNA ist.
19. Positiver Test auf Human Immunodeficiency Virus (HIV) oder bekanntes Acquired Immunodeficiency Syndrome (AIDS).

20. Aktuelle oder frühere Anwendung von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis von Atezolizumab. Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

    • Intranasale, inhalierte, topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen (z. intraartikuläre Injektion)
    • Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen von nicht mehr als 10 mg/Tag Prednison oder dessen Äquivalent
    • Steroide als Prämedikation bei Überempfindlichkeitsreaktionen (z. CT-Scan-Prämedikation)
21. Weibliche Patienten, die schwanger sind oder stillen, oder männliche oder weibliche Patienten im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, vom Screening bis 5 Monate nach der letzten Dosis der Atezolizumab-Monotherapie eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden.
22. Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen das IMP oder einen der Bestandteile des Produkts.
23. Jede gleichzeitig bestehende Erkrankung, die nach Einschätzung des Prüfarztes das mit der Teilnahme des Patienten an der Studie verbundene Risiko wesentlich erhöht.
24. Patient, der auf gerichtliche oder behördliche Anordnung inhaftiert oder unfreiwillig institutionalisiert wurde.
25. Patienten, die nicht einwilligen können, weil sie das Wesen, die Bedeutung und die Auswirkungen der klinischen Prüfung nicht verstehen und daher angesichts der Tatsachen keine vernünftige Absicht bilden können.