Función de las células cardíacas e inmunitarias en la preeclampsia
Vinculación del sistema inmunitario materno con la función cardíaca en la preeclampsia
La preeclampsia es una enfermedad vascular multisistémica que afecta al 2-5% de los embarazos. También es un factor de riesgo para el desarrollo de enfermedades cardiovasculares más adelante en la vida y se han encontrado varios cambios cardíacos funcionales y estructurales en esta población de pacientes.
En modelos de ratones, la alteración de un grupo de células inmunitarias, los neutrófilos, ha llevado a una alteración de la placenta y de la descendencia que coincide con la que se observa en la preeclampsia. Estos ratones también tienen una función y estructura cardíacas anormales (Nadkarni et al 2016). Los investigadores plantean la hipótesis de que esto también puede ocurrir en humanos.
Este estudio tiene como objetivo vincular íntimamente los componentes inmunológicos y vasculares maternos de la disfunción cardíaca en mujeres con preeclampsia. Los investigadores plantean la hipótesis de que, en la preeclampsia, los neutrófilos activados pueden afectar el sistema inmunitario materno, lo que provoca una lesión miocárdica y una función cardíaca alterada. El estudio pretende identificar los mecanismos por los cuales el sistema inmunitario materno (centrándose en los subconjuntos de neutrófilos y células T) afecta la función cardíaca en mujeres con preeclampsia. Los objetivos específicos a abordar son:
Objetivo 1: correlacionar los fenotipos y la función específicos de los neutrófilos con la función cardíaca en mujeres con preeclampsia durante el embarazo
Objetivo 2: Evaluar si el fenotipo de neutrófilo activado específico persiste después del parto y si este fenotipo de neutrófilo se correlaciona con la función cardíaca en mujeres con preeclampsia posparto
La población de estudio estará compuesta por 3 grupos:
- Embarazada normotensa (~33 pacientes)
- Hipertensión inducida por el embarazo (PIH; hipertensión de inicio reciente después de 20 semanas sin proteinuria; ~33 pacientes)
- Preeclampsia (~34 pacientes)
La función cardíaca se evaluará mediante resonancia magnética cardiovascular, ecocardiografía y marcadores cardíacos en sangre. El sistema inmunitario de los participantes se evaluará a partir de muestras de sangre analizando las células inmunitarias, los niveles hormonales y los mediadores inflamatorios y no inflamatorios.
El objetivo secundario de la investigación es investigar si los cambios en el sistema inmunitario y la función cardíaca de las participantes persisten después del parto. Por lo tanto, a los participantes se les realizarán exploraciones y análisis de sangre tanto antes como a los 3 meses después del nacimiento.
Al identificar cambios clave en el tipo y la función de las células inmunitarias con anomalías cardíacas en mujeres con preeclampsia, los datos obtenidos de este estudio podrían proporcionar una nueva perspectiva sobre cómo el sistema inmunitario materno influye en los cambios cardíacos en embarazos normales y preeclámpticos. La identificación de tales vínculos podría allanar el camino para futuras dianas terapéuticas.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Descripción detallada
Diseño del estudio
El objetivo general del estudio observacional clínico es determinar si el fenotipo de células inmunitarias proinflamatorias observado en mujeres con preeclampsia (PE) se puede correlacionar con la función cardíaca durante y después del embarazo y en el período posparto.
El equipo de estudio estará compuesto por la Dra. Alice Christensen (candidata a doctorado), quien dará su consentimiento a los pacientes dentro del grupo de estudio y llevará a cabo los aspectos clínicos y de laboratorio del estudio; Dr. Suchita Nadkarni (supervisor principal) que supervisará y capacitará al Dr. Christensen en todos los aspectos científicos básicos del estudio; el Prof. Steve Thornton y la Dra. Elena Greco (supervisores clínicos) quienes serán los líderes obstétricos del estudio; Los cardiólogos consultores incluirán a la Dra. Neha Sekhri, que será el contacto principal para cualquier problema cardíaco, la Dra. Anna Herrey, que supervisará los análisis de los aspectos de imagen del estudio y la Dra. Kate Von Klemperer, que servirá de enlace y asesorará a la Dra. Christensen en The Royal London y Barts Hospitals con respecto a la ecocardiografía (eco). Con este fin, se reclutarán ~100 mujeres embarazadas del Royal London Hospital.
La población de estudio estará compuesta por 3 grupos:
- Pacientes con preeclampsia (34 pacientes)
- Hipertensión inducida por el embarazo (PIH; 33 pacientes)
- Embarazadas sanas (33)
Los pacientes normotensos y con PIH se emparejarán por edad gestacional con los pacientes con EP. Se realizarán estudios de ecocardiografía y resonancia magnética cardiovascular (CMR) sin contraste en todas las pacientes del estudio al momento de la inscripción y 3 meses después del parto, suponiendo que cualquier cambio cardiovascular fisiológico relacionado con el embarazo se habrá resuelto para entonces. La Dra. Anna Herrey, una destacada experta en CMR en mujeres embarazadas, supervisará los análisis de imágenes en el estudio. El Dr. Herrey ha publicado recientemente un artículo que describe la seguridad de realizar RMC en mujeres embarazadas y la resolución comparativa sin el uso de contraste de gadolinio (Herrey et al 2019). La función cardíaca se evaluará mediante un examen de ecocardiografía que mide la fracción de eyección, la tensión y la función diastólica (así como la velocidad de la onda del pulso). Las características del tejido miocárdico se evaluarán con CMR sin contraste (mapeo T1 y T2 y evaluación volumétrica completa, el estándar de oro para el análisis de la función del VI (Bellenger et al 2000 y Grothues et al 2002)). Cualquier paciente dentro del grupo de estudio que demuestre cambios cardíacos anormales a los 3 meses posteriores al parto será derivado al Dr. Sekhri para un seguimiento de 6 meses (bajo atención del NHS en este momento). Todas las exploraciones cardíacas se realizarán de forma ambulatoria en el Barts Hospital, excepto en el caso de las mujeres con EP grave, en las que la ecocardiografía se realizará al lado de la cama, al ingresar a la sala. Por lo tanto, estas mujeres no tendrán estudios de CMR en el momento de la inscripción, pero serán invitadas a asistir al seguimiento a los 3 meses para estudios de CMR y ecocardiografía.
Se tomarán muestras de sangre coincidentes en el tiempo de los pacientes para evaluar los fenotipos de las células inmunitarias. Se recogerán muestras de plasma para los análisis de factores cardíacos específicos (BNP, troponina), así como la medición de hormonas esteroides (progesterona y estradiol), y mediadores inflamatorios y antiinflamatorios solubles. Para limitar el sesgo dentro del estudio, se cegarán todos los análisis de imágenes de CMR (realizados por el Dr. Herrey). El Dr. Sekhri estará disponible para un segundo informe para evaluar la variabilidad entre observadores de los estudios de RMC. Si se hace evidente alguna diferencia entre la EP de inicio temprano y tardío (PE que se desarrolla antes y después de las 34 semanas de gestación, respectivamente), se analizarán los subgrupos dentro del grupo de EP. Este estudio piloto inicial informará los cálculos de potencia para estudios posteriores en la enfermedad de aparición temprana y tardía.
Procedimientos de estudio
Procedimientos de seguimiento
Todos los pacientes reclutados para el estudio, excepto aquellos con EP grave, recibirán un seguimiento ambulatorio en The Royal London y se les pedirá que asistan a una visita al hospital en el Barts Hospital para estudios de CMR.
Retiro de participantes
Los participantes tendrán la opción de presentar una solicitud por escrito para retirarse del ensayo en cualquier etapa. Los participantes también tendrán la opción de retirar el consentimiento de una participación posterior, en cuyo caso no se recopilarán más datos para su inclusión. En el caso desafortunado de que un participante pierda su capacidad, la información recopilada se seguirá utilizando, pero no se registrarán más datos.
Los investigadores también preguntarán a los participantes si pueden conservar su información de contacto para que los investigadores puedan comunicarse con ellos para participar en futuras investigaciones relacionadas con el estudio actual. Esta solicitud se hará en el formulario de consentimiento.
Definición de fin de estudio
El final del estudio se definirá mediante el logro de los números de pacientes propuestos por grupo de pacientes (descrito anteriormente).
Consideraciones estadísticas
Como este será un estudio piloto, los investigadores no pueden realizar cálculos de potencia sobre el número de pacientes necesarios. los números para cada grupo de pacientes se eligieron en función de los números realistas de pacientes que creen que se pueden reclutar durante el período inicial de 1 año y los estudios de seguimiento posteriores de estos pacientes.
Método de análisis
Con el apoyo de nuestra instalación local de bioinformática y biorrepositorio NIHR (http://www.whri.qmul.ac.uk/core-facilities/nihr-bioinformatics-and-bio-repository), se analizarán múltiples parámetros usando múltiples comparaciones de grupo (ANOVA) para aumentar la potencia. Para limitar el sesgo dentro del estudio, se cegarán todos los análisis de imágenes de CMR (realizados por el Dr. Herrey y el Dr. Sekhri) y se medirá la variabilidad entre observadores.
Los investigadores utilizarán la citometría de flujo para analizar el fenotipo de las células inmunitarias. Este es un método bien establecido. El laboratorio del Dr. Nadkarni tiene acceso a una instalación central de citometría de flujo, que tiene máquinas que pueden identificar hasta 12 marcadores fenotípicos en cualquier célula determinada. Además, la Dra. Nadkarni, la investigadora principal, y su grupo tienen una amplia experiencia en el fenotipado de células inmunitarias mediante este método. Las ventajas clave son:
- Es el estándar de oro para el fenotipado de células inmunitarias.
- Se necesita una cantidad mínima de sangre (máx. 200 μls)
- Los anticuerpos están disponibles comercialmente y han sido ampliamente validados por nosotros mismos y por otros.
- El Dr. Nadkarni ha desarrollado un método de alto rendimiento para analizar muchas muestras a la vez, minimizando así los errores de manejo.
Todas las muestras se procesarán y analizarán en el plazo de 1 hora desde la recogida de la muestra para minimizar la degradación de las proteínas en la superficie de las células inmunitarias.
Los investigadores también proponen observar los factores circulantes en el plasma y esto se llevará a cabo utilizando kits ELISA disponibles en el mercado.
El criterio principal de valoración será determinar si existe una correlación entre los fenotipos de células inmunitarias aberrantes y la función cardíaca anormal dentro de nuestra cohorte de pacientes con preeclampsia, en comparación con los grupos sanos normales y con PIH. Además, se llevarán a cabo análisis para encontrar diferencias fenotípicas y funcionales cardíacas estadísticamente significativas entre nuestras cohortes de pacientes con preeclampsia y PIH, lo que mejorará nuestra comprensión de la función cardíaca entre los grupos de pacientes.
Ética
La solicitud para el estudio actual está pendiente después de la presentación. Se obtendrá y registrará el consentimiento informado como se describe anteriormente. Las asignaciones para grupos especiales se detallan más arriba.
Hallazgos incidentales
En caso de que surjan hallazgos incidentales de importancia clínica durante el transcurso del estudio, se informará al médico de cabecera y al equipo de atención clínica de los participantes. Se solicitará el consentimiento para contactar al médico de cabecera durante el proceso de inscripción.
Informe anual de seguridad
El IC enviará un Informe Anual de Progreso al REC y al patrocinador utilizando la plantilla HRA en el aniversario de la "opinión favorable" del REC.
Gestión de datos
Todos los datos generados se almacenarán en una hoja de cálculo de Excel que combina datos clínicos y de laboratorio. La hoja de cálculo estará protegida con contraseña almacenada en un disco duro seguro en una computadora protegida. El acceso a la contraseña y los datos será estrictamente necesario. Se establecerá un registro de auditoría completo.
Datos fuente
Los datos de origen para este estudio comprenderán los diagnósticos iniciales de preeclampsia o hipertensión inducida por el embarazo, que se obtendrán del equipo de atención obstétrica, dirigido por la Dra. Elena Greco en el Royal London. Estos serán en forma de resultados de análisis de sangre y/o imágenes escaneadas del embarazo.
Los datos de origen subsiguientes serán imágenes de CMR tomadas en el momento inicial (diagnósticos de preeclampsia y controles emparejados por edad gestacional) y datos de imágenes de CMR de seguimiento en el segundo momento del estudio (3 meses después del parto). Además de las imágenes de RMC, también se obtendrán datos de origen del fenotipado de laboratorio de muestras de sangre tomadas de pacientes en los puntos de tiempo mencionados anteriormente.
Los investigadores que estén directamente involucrados en el estudio tendrán acceso a los datos de origen. En algunos casos, cuando se considere mejor para el paciente y su atención continua, los médicos pueden buscar el asesoramiento de otros expertos, lo que puede requerir su acceso a los datos de origen.
Confidencialidad
Los investigadores realizarán una seudoaleatorización, por lo que el paciente solo será identificable por su número de hospital. Como este será un estudio de seguimiento, los investigadores deberán vincular al paciente y, por lo tanto, este estudio no será completamente anónimo.
Retención y archivo de registros
Los datos y la documentación del estudio se archivarán de acuerdo con los requisitos reglamentarios pertinentes y los SOP del sitio.
Se asignará un identificador de paciente alfanumérico único a cada participante al comienzo del estudio. Los datos se almacenarán utilizando los identificadores únicos de los participantes en una base de datos segura. Los datos no serán almacenados en computadoras personales. Los documentos confidenciales se almacenarán en un armario cerrado con llave ubicado en una habitación segura. Las notas clínicas se manejarán según protocolo de confianza. La Ley de Protección de Datos y el código de práctica de confidencialidad del NHS se cumplirán a lo largo de este estudio. Los datos pueden compartirse con los miembros del equipo clínico para permitir la atención clínica continua.
Las pautas de GCP requieren que el investigador o la institución conserve todos los Formularios de informe de casos y todos los documentos de origen que respalden los datos recopilados de cada participante, además de toda la documentación del ensayo. Se tomarán medidas para evitar la destrucción accidental o prematura de estos documentos. Los documentos esenciales deben conservarse durante al menos 20 años. Es responsabilidad del patrocinador informar al investigador cuando ya no sea necesario conservar estos documentos. Si el investigador responsable se jubila o deja la institución la responsabilidad de la documentación debe ser transferida a una persona que acepte su custodia
Preparación y recogida de muestras
Se recolectarán muestras de sangre para evaluar los fenotipos de las células inmunitarias de los pacientes que hayan leído la hoja de información y hayan firmado el formulario de consentimiento. el día de la resonancia magnética cardíaca. Se tomará un volumen máximo de 15 ml del paciente en cualquier momento y se recogerá en tubos de citrato de sodio.
Procedimientos de laboratorio
La mayoría de las muestras de sangre se someterán a análisis fenotípicos utilizando el método de citometría de flujo. Brevemente, se marcarán 50 microlitros de sangre con anticuerpos disponibles comercialmente que se conjugan con fluorocromos que pueden detectarse mediante láseres en el citómetro de flujo. El software especializado permitirá los análisis de la evaluación de los marcadores fenotípicos que se expresan en las células inmunes.
Las muestras también se aislarán para células inmunitarias específicas, incluidos neutrófilos y células T, que se almacenarán en un congelador seguro a -80 °C y se podrán utilizar posteriormente para pruebas genéticas, incluida la secuenciación del genoma completo y de próxima generación. Una secuenciación tan profunda nos permitirá evaluar los cambios genéticos que pueden ocurrir junto con los cambios fenotípicos en las células inmunitarias.
También se recolectará plasma de estas muestras para evaluar los factores circulantes, que se evaluarán mediante kits disponibles comercialmente.
Almacenamiento y transferencia de muestras
Las muestras de sangre serán tomadas por la becaria de investigación, la Dra. Alice Christensen, en el Barts Heart Centre, donde se llevarán a cabo las resonancias magnéticas cardíacas. Las muestras se almacenarán en un refrigerador del NHS hasta que se transfieran al laboratorio. Barts Heart Center está a un máximo de diez minutos a pie del Instituto de Investigación William Harvey, donde se encuentra el laboratorio. El Dr. Christensen transferirá las muestras al laboratorio utilizando cajas de transferencia de muestras seguras que se llevarán al laboratorio. Todas las muestras de sangre se procesarán dentro de una hora de la recolección.
Informes de seguridad
Debido a la naturaleza observacional y al diseño de este estudio, no se realizarán informes de seguridad de eventos adversos.
Monitoreo y auditoría
El Patrocinador o delegado se reserva el derecho de auditar cualquier estudio, sitio de estudio o instalación central. Además, cualquier parte del estudio puede ser auditada por los financiadores cuando corresponda.
El seguimiento in situ se realizará de acuerdo con el plan de seguimiento del estudio. El seguimiento incluirá la verificación de los datos de origen.
El control del centro puede estar a cargo de un monitor o monitores de estudio capacitados, para verificar la documentación del estudio.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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London, Reino Unido, E1 1BB
- Barts Health NHS Trust, The Royal London Hospital
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Método de muestreo
Población de estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Edad > 18 años
- Embarazo único
- Feto vivo a las 11-13 semanas de gestación
- Consentimiento informado por escrito
Criterio de exclusión:
- No querer o no poder dar su consentimiento
- Mujeres preeclámpticas con condiciones preexistentes
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Modelos observacionales: Grupo
- Perspectivas temporales: Otro
Cohortes e Intervenciones
Grupo / Cohorte |
Intervención / Tratamiento |
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Mujeres con preeclampsia
Hipertensión de novo después de las 20 semanas de gestación con evidencia de disfunción de órganos diana.
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Imágenes del corazón con CMR, sin uso de agentes de contraste.
Otros nombres:
Imágenes del corazón con ultrasonido.
Otros nombres:
Se tomarán muestras de sangre coincidentes en el tiempo de los pacientes para evaluar el fenotipo y la función de las células inmunitarias, prestando especial atención al fenotipo de neutrófilos y células T.
Se recogerán muestras de plasma para los análisis de factores cardíacos específicos (BNP, troponina), así como la medición de hormonas esteroides (progesterona y estradiol), y mediadores solubles inflamatorios y antiinflamatorios.
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Mujeres con hipertensión inducida por el embarazo
Hipertensión de novo después de las 20 semanas de gestación sin evidencia de disfunción de órganos diana.
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Imágenes del corazón con CMR, sin uso de agentes de contraste.
Otros nombres:
Imágenes del corazón con ultrasonido.
Otros nombres:
Se tomarán muestras de sangre coincidentes en el tiempo de los pacientes para evaluar el fenotipo y la función de las células inmunitarias, prestando especial atención al fenotipo de neutrófilos y células T.
Se recogerán muestras de plasma para los análisis de factores cardíacos específicos (BNP, troponina), así como la medición de hormonas esteroides (progesterona y estradiol), y mediadores solubles inflamatorios y antiinflamatorios.
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Controles embarazadas saludables
Mujeres de bajo riesgo en la reserva según las pautas de NICE sin ninguna condición médica durante el embarazo
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Imágenes del corazón con CMR, sin uso de agentes de contraste.
Otros nombres:
Imágenes del corazón con ultrasonido.
Otros nombres:
Se tomarán muestras de sangre coincidentes en el tiempo de los pacientes para evaluar el fenotipo y la función de las células inmunitarias, prestando especial atención al fenotipo de neutrófilos y células T.
Se recogerán muestras de plasma para los análisis de factores cardíacos específicos (BNP, troponina), así como la medición de hormonas esteroides (progesterona y estradiol), y mediadores solubles inflamatorios y antiinflamatorios.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Función inmunitaria y función cardíaca en la preeclampsia
Periodo de tiempo: 3 años
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Para correlacionar los fenotipos y la función de las células inmunitarias maternas con la función cardíaca en mujeres con preeclampsia
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3 años
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Función inmunitaria posparto y función cardíaca en la preeclampsia
Periodo de tiempo: 3 años
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Investigar si los fenotipos específicos de células inmunitarias maternas y la función cardíaca alterada en mujeres con EP persisten en el período posparto (hasta 3 meses después del parto).
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3 años
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Director de estudio: Suchita Nadkarni, Queen Mary University London
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Nadkarni S, Smith J, Sferruzzi-Perri AN, Ledwozyw A, Kishore M, Haas R, Mauro C, Williams DJ, Farsky SH, Marelli-Berg FM, Perretti M. Neutrophils induce proangiogenic T cells with a regulatory phenotype in pregnancy. Proc Natl Acad Sci U S A. 2016 Dec 27;113(52):E8415-E8424. doi: 10.1073/pnas.1611944114. Epub 2016 Dec 12.
- Herrey AS, Francis JM, Hughes M, Ntusi NAB. Cardiovascular magnetic resonance can be undertaken in pregnancy and guide clinical decision-making in this patient population. Eur Heart J Cardiovasc Imaging. 2019 Mar 1;20(3):291-297. doi: 10.1093/ehjci/jey162.
- Wenger NK. Recognizing pregnancy-associated cardiovascular risk factors. Am J Cardiol. 2014 Jan 15;113(2):406-9. doi: 10.1016/j.amjcard.2013.08.054. Epub 2013 Oct 6.
- Bellenger NG, Davies LC, Francis JM, Coats AJ, Pennell DJ. Reduction in sample size for studies of remodeling in heart failure by the use of cardiovascular magnetic resonance. J Cardiovasc Magn Reson. 2000;2(4):271-8. doi: 10.3109/10976640009148691.
- Grothues F, Smith GC, Moon JC, Bellenger NG, Collins P, Klein HU, Pennell DJ. Comparison of interstudy reproducibility of cardiovascular magnetic resonance with two-dimensional echocardiography in normal subjects and in patients with heart failure or left ventricular hypertrophy. Am J Cardiol. 2002 Jul 1;90(1):29-34. doi: 10.1016/s0002-9149(02)02381-0.
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Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
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Fechas de registro del estudio
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- IRAS 281197
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Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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