- ICH GCP
- Registro de ensaios clínicos dos EUA
- Ensaio Clínico NCT04508582
Função das células cardíacas e imunológicas na pré-eclâmpsia
Ligando o sistema imunológico materno à função cardíaca na pré-eclâmpsia
A pré-eclâmpsia é uma doença vascular multissistêmica que afeta 2-5% das gestações. É também um fator de risco para o desenvolvimento de doença cardiovascular mais tarde na vida e várias alterações cardíacas funcionais e estruturais foram encontradas nessa população de pacientes.
Em modelos de camundongos, a interrupção de um grupo de células imunológicas, os neutrófilos, levou a alterações da placenta e da prole consistentes com as observadas na pré-eclâmpsia. Esses camundongos também têm função e estrutura cardíaca anormal (Nadkarni et al 2016). A hipótese dos pesquisadores é que isso também pode ocorrer em humanos.
Este estudo visa relacionar intimamente os componentes imunológicos e vasculares maternos da disfunção cardíaca em mulheres com pré-eclâmpsia. Os pesquisadores levantam a hipótese de que na pré-eclâmpsia, os neutrófilos ativados podem afetar o sistema imunológico materno, levando a lesão miocárdica e alteração da função cardíaca. O estudo pretende identificar os mecanismos pelos quais o sistema imunológico materno (com foco nos subconjuntos de neutrófilos e células T) afeta a função cardíaca em mulheres com pré-eclâmpsia. Os objetivos específicos a serem abordados são:
Objetivo 1: Correlacionar fenótipo(s) específico(s) de neutrófilos e função cardíaca em mulheres com pré-eclâmpsia durante a gravidez
Objetivo 2: Testar se o fenótipo neutrofílico ativado específico persiste após o parto e se esse fenótipo neutrofílico se correlaciona com a função cardíaca em mulheres com pré-eclâmpsia pós-parto
A população do estudo será composta por 3 grupos:
- Grávida normotensa (~33 pacientes)
- Hipertensão induzida pela gravidez (PIH; Hipertensão de início recente após 20 semanas sem proteinúria; ~33 pacientes)
- Pré-eclâmpsia (~34 pacientes)
A função cardíaca será avaliada por ressonância magnética cardiovascular, ecocardiografia e marcadores cardíacos no sangue. O sistema imunológico dos participantes será avaliado a partir de amostras de sangue observando as células imunes, níveis hormonais e mediadores inflamatórios e não inflamatórios.
O objetivo secundário da pesquisa é investigar se as alterações no sistema imunológico e na função cardíaca dos participantes são persistentes após o parto. Portanto, os participantes farão exames de imagem e de sangue antes do nascimento e 3 meses após o nascimento.
Ao identificar as principais alterações no tipo e na função das células imunológicas com anormalidades cardíacas em mulheres com pré-eclâmpsia, os dados obtidos neste estudo podem fornecer novas informações sobre como o sistema imunológico materno influencia as alterações cardíacas em gestações normais e pré-eclâmpticas. A identificação de tais ligações pode abrir caminho para futuros alvos terapêuticos.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Descrição detalhada
Design de estudo
O objetivo geral do estudo observacional clínico é determinar se o fenótipo de células imunes pró-inflamatórias observado em mulheres com pré-eclâmpsia (PE) pode ser correlacionado com a função cardíaca durante e após a gravidez e no período pós-parto.
A equipe do estudo será composta pela Dra. Alice Christensen (candidata a doutorado), que dará consentimento aos pacientes do grupo de estudo e realizará os aspectos clínicos e laboratoriais do estudo; Dr. Suchita Nadkarni (supervisor principal), que supervisionará e treinará o Dr. Christensen em todos os aspectos científicos básicos do estudo; Prof Steve Thornton e Dra. Elena Greco (supervisores clínicos), que serão os líderes obstétricos do estudo; Os cardiologistas consultores incluirão a Dra. Neha Sekhri, que será o contato principal para quaisquer problemas cardíacos, a Dra. Anna Herrey, que supervisionará as análises dos aspectos de imagem do estudo e a Dra. e Barts Hospitals em relação à ecocardiografia (eco). Para este fim, cerca de 100 mulheres grávidas serão recrutadas no The Royal London Hospital.
A população do estudo será composta por 3 grupos:
- Pacientes com pré-eclâmpsia (34 pacientes)
- Hipertensão induzida pela gravidez (PIH; 33 pacientes)
- Grávidas saudáveis (33)
Pacientes normotensos e com PIH serão pareados por idade gestacional com pacientes com PE. A ecocardiografia e os estudos de ressonância magnética cardiovascular (RMC) sem contraste serão realizados em todos os pacientes no estudo no momento da inscrição e 3 meses após o parto, na suposição de que quaisquer alterações cardiovasculares fisiológicas relacionadas à gravidez terão resolvido até então. A Dra. Anna Herrey, uma das principais especialistas em CMR em mulheres grávidas, supervisionará as análises de imagem no estudo. O Dr. Herrey publicou recentemente um artigo descrevendo a segurança da realização de RMC em mulheres grávidas e a resolução comparativa sem o uso de contraste de gadolínio (Herrey et al 2019). A função cardíaca será avaliada pelo exame de ecocardiografia medindo a fração de ejeção, tensão e função diastólica (bem como a velocidade da onda de pulso). As características do tecido miocárdico serão avaliadas com RMC sem contraste (mapeamento T1 e T2 e avaliação volumétrica completa, o padrão-ouro para análise da função VE (Bellenger et al 2000 e Grothues et al 2002)). Qualquer paciente dentro do grupo de estudo que demonstre alterações cardíacas anormais 3 meses após o parto será encaminhada ao Dr. Sekhri para um acompanhamento de 6 meses (sob os cuidados do NHS neste momento). Todas as varreduras cardíacas serão realizadas em ambulatório no Barts Hospital, exceto para mulheres com EP grave, onde a ecocardiografia será realizada à beira do leito, após a admissão na enfermaria. Assim, essas mulheres não terão estudos de RMC na inscrição, mas serão convidadas a comparecer ao acompanhamento em 3 meses para estudos de RMC e ecocardiografia.
Amostras de sangue pareadas serão coletadas dos pacientes para avaliar os fenótipos das células imunes. Amostras de plasma serão coletadas para análise de fatores cardíacos específicos (BNP, troponina), bem como dosagem de hormônios esteróides (progesterona e estradiol) e mediadores inflamatórios e anti-inflamatórios solúveis. Para limitar o viés dentro do estudo, todas as análises de imagens de CMR (feitas pelo Dr. Herrey) serão cegas. O Dr. Sekhri estará disponível para um segundo relatório para avaliar a variabilidade interobservador dos estudos de RMC. Se qualquer diferença se tornar aparente entre PE de início precoce e tardio (PE que se desenvolve antes e após 34 semanas de gestação, respectivamente), os subgrupos serão analisados dentro do grupo PE. Este estudo piloto inicial informará os cálculos de poder para estudos posteriores na doença de início precoce e tardio.
Procedimentos de estudo
Procedimentos de acompanhamento
Todos os pacientes recrutados para o estudo, exceto aqueles com EP grave, serão acompanhados como pacientes ambulatoriais no The Royal London e serão solicitados a comparecer a uma visita hospitalar no Barts Hospital para estudos de RMC.
Desistência do participante
Os participantes terão a opção de enviar uma solicitação por escrito para serem retirados do estudo a qualquer momento. Os participantes também terão a opção de retirar o consentimento de futuras participações, caso em que nenhum dado adicional será coletado para inclusão. No caso infeliz de um participante perder a capacidade, as informações coletadas continuarão a ser usadas, mas nenhum outro dado será registrado.
Os investigadores também perguntarão aos participantes se eles podem manter suas informações de contato para que os investigadores possam contatá-los para participar de pesquisas futuras relacionadas ao estudo atual. Essa solicitação será feita no formulário de consentimento.
Definição de Fim do Estudo
O final do estudo será definido alcançando os números de pacientes propostos por grupo de pacientes (descritos acima).
Considerações estatísticas
Como este será um estudo piloto, os investigadores não podem realizar cálculos de poder sobre o número de pacientes necessários. os números para cada grupo de pacientes foram escolhidos com base nos números realistas de pacientes que eles acreditam que podem ser recrutados durante o período inicial de 1 ano e estudos subsequentes de acompanhamento desses pacientes.
Método de análise
Com o apoio de nossa instalação local de bioinformática e biorrepositório do NIHR (http://www.whri.qmul.ac.uk/core-facilities/nihr-bioinformatics-and-bio-repository), vários parâmetros serão analisados usando vários comparações de grupo (ANOVAs) para aumentar o poder. A fim de limitar o viés no estudo, todas as análises de imagens de RMC (feitas pelo Dr. Herrey e pelo Dr. Sekhri) serão cegas e a variabilidade interobservador será medida.
Os investigadores usarão a citometria de fluxo para analisar o fenótipo das células imunes. Este é um método bem estabelecido. O laboratório do Dr. Nadkarni tem acesso a uma instalação central de citometria de fluxo, que possui máquinas que podem identificar até 12 marcadores fenotípicos em qualquer célula. Além disso, a Dra. Nadkarni, a investigadora-chefe, e seu grupo têm uma vasta experiência em fenotipagem de células imunológicas usando esse método. As principais vantagens são:
- É o padrão-ouro para fenotipagem de células imunes
- Uma quantidade mínima de sangue é necessária (max 200μls)
- Os anticorpos estão disponíveis comercialmente e foram extensivamente validados por nós e por outros
- O Dr. Nadkarni desenvolveu um método de alto rendimento para analisar muitas amostras de uma só vez, minimizando assim os erros de manuseio
Todas as amostras serão processadas e analisadas dentro de 1 hora após a coleta da amostra para minimizar a degradação de proteínas na superfície das células imunes.
Os investigadores também se propõem a olhar para os fatores circulantes no plasma e isso será feito usando kits ELISA disponíveis comercialmente.
O objetivo primário será determinar se existe uma correlação entre fenótipos de células imunes aberrantes e função cardíaca anormal em nossa coorte de pacientes com pré-eclâmpsia, em comparação com grupos saudáveis normais e PIH. Além disso, serão realizadas análises para encontrar diferenças funcionais e fenotípicas cardíacas estatisticamente significativas entre nossas coortes de pacientes com pré-eclâmpsia e PIH, o que melhorará nossa compreensão da função cardíaca entre os grupos de pacientes.
Ética
A inscrição para o estudo atual está pendente após a submissão. O consentimento informado será obtido e registrado conforme descrito acima. As permissões para grupos especiais estão detalhadas acima.
Descobertas incidentais
Caso surjam achados incidentais de importância clínica durante o estudo, o médico de família e a equipe de atendimento clínico dos participantes serão informados. O consentimento para entrar em contato com o GP será solicitado durante o processo de inscrição.
Relatório Anual de Segurança
O CI enviará um Relatório Anual de Progresso ao REC e ao patrocinador usando o modelo HRA no aniversário do "parecer favorável" do REC.
Gestão de dados
Todos os dados gerados serão armazenados em uma planilha Excel combinando dados clínicos e laboratoriais. A planilha será protegida por senha e armazenada em um disco rígido seguro em um computador protegido. O acesso à senha e aos dados será estritamente necessário. Uma trilha de auditoria completa estará em vigor.
Dados de origem
Os dados de origem para este estudo incluirão diagnósticos iniciais de pré-eclâmpsia ou hipertensão induzida pela gravidez, que serão obtidos da equipe de cuidados obstétricos, liderada pela Dra. Elena Greco no Royal London. Estes serão na forma de resultados de exames de sangue e/ou imagens de varredura da gravidez.
Os dados de origem subsequentes serão imagens de RMC obtidas no ponto de tempo inicial (diagnósticos de pré-eclâmpsia e controles pareados por idade gestacional) e dados de imagens de RMC de acompanhamento no segundo ponto de tempo do estudo (3 meses após o parto). Além das imagens de CMR, os dados de origem também serão obtidos a partir da fenotipagem laboratorial de amostras de sangue coletadas de pacientes nos pontos de tempo mencionados acima.
Os investigadores que estão diretamente envolvidos com o estudo terão acesso aos dados de origem. Em alguns casos, onde for considerado melhor para o paciente e seus cuidados contínuos, os médicos podem buscar orientação de outros especialistas, o que pode exigir acesso aos dados de origem.
Confidencialidade
Os investigadores realizarão pseudo-randomização, em que o paciente será identificado apenas por seu número de hospital. Como este será um estudo de acompanhamento, os investigadores precisarão vincular o paciente e, portanto, este estudo não será completamente anônimo.
Retenção e arquivamento de registros
Os dados e a documentação do estudo serão arquivados de acordo com os requisitos regulatórios relevantes e SOPs do local.
Um identificador de paciente alfanumérico exclusivo será alocado para cada participante no início do estudo. Os dados serão armazenados usando os identificadores exclusivos dos participantes em um banco de dados seguro. Os dados não serão armazenados em computadores pessoais. Os documentos confidenciais serão armazenados em um armário trancado localizado em uma sala segura. As anotações clínicas serão tratadas de acordo com o protocolo de confiança. A Lei de Proteção de Dados e o código de prática de confidencialidade do NHS serão respeitados ao longo deste estudo. Os dados podem ser compartilhados com membros da equipe clínica para permitir o atendimento clínico contínuo.
As diretrizes do GCP exigem que o investigador ou a instituição mantenha todos os Formulários de Relato de Caso e todos os documentos de origem que apóiam os dados coletados de cada participante, além de toda a documentação do estudo. Serão tomadas medidas para evitar a destruição acidental ou prematura desses documentos. Documentos essenciais devem ser mantidos por pelo menos 20 anos. É responsabilidade do patrocinador informar ao investigador quando esses documentos não precisarem mais ser retidos. Caso o pesquisador responsável se aposente ou saia da instituição, a responsabilidade pela documentação deve ser transferida para uma pessoa que aceitará sua custódia
Preparação e coleta de amostras
Amostras de sangue para avaliar fenótipos de células imunes serão coletadas de pacientes que leram o folheto informativo e assinaram o termo de consentimento. no dia da ressonância magnética cardíaca. Um volume máximo de 15mls será retirado do paciente a qualquer momento e coletado em tubos de citrato de sódio.
Procedimentos laboratoriais
A maioria das amostras de sangue será submetida a análises fenotípicas pelo método de citometria de fluxo. Resumidamente, 50 microlitros de sangue serão marcados com anticorpos disponíveis comercialmente que são conjugados a fluorocromos que podem ser detectados por lasers no citômetro de fluxo. Softwares especializados permitirão as análises de avaliação de marcadores fenotípicos que se expressam em células imunes.
As amostras também serão isoladas para células imunológicas específicas, incluindo neutrófilos e células T, que serão armazenadas em um freezer seguro a -80oC e poderão ser posteriormente usadas para testes genéticos, incluindo próxima geração e sequenciamento completo do genoma. Esse sequenciamento profundo nos permitirá avaliar as mudanças genéticas que podem ocorrer paralelamente às mudanças fenotípicas nas células imunes.
Dessas amostras também será coletado plasma para avaliação de fatores circulantes, a serem avaliados por kits disponíveis comercialmente.
Armazenamento e transferência de amostras
Amostras de sangue serão coletadas pela pesquisadora, Dra. Alice Christensen, no Barts Heart Centre, onde serão realizadas as ressonâncias magnéticas cardíacas. As amostras serão armazenadas em geladeira do NHS até a transferência para o laboratório. O Barts Heart Center fica a no máximo dez minutos a pé do William Harvey Research Institute, onde fica o laboratório. As amostras serão transferidas pelo Dr. Christensen para o laboratório usando caixas seguras de transferência de amostras para serem levadas ao laboratório. Todas as amostras de sangue serão processadas dentro de uma hora após a coleta.
Relatórios de segurança
Devido à natureza observacional e ao desenho deste estudo, não haverá relato de segurança de eventos adversos.
Monitoramento e auditoria
O Patrocinador ou delegado mantém o direito de auditar qualquer estudo, local de estudo ou instalação central. Além disso, qualquer parte do estudo pode ser auditada pelos financiadores, quando aplicável.
O monitoramento no local será realizado de acordo com o plano de monitoramento do estudo. O monitoramento incluirá a verificação dos dados de origem.
O monitoramento do centro pode ser realizado por um monitor ou monitores de estudo treinados, para verificar a documentação do estudo.
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: Alice P Christensen
- Número de telefone: 020 7882 8235
- E-mail: a.p.christensen@qmul.ac.uk
Estude backup de contato
- Nome: Suchtia Nadkarni
- Número de telefone: 020 7882 8235
- E-mail: s.nadkarni@qmul.ac.uk
Locais de estudo
-
-
-
London, Reino Unido, E1 1BB
- Recrutamento
- Barts Health NHS Trust, The Royal London Hospital
-
Contato:
- Suchita Nadkarni
- E-mail: s.nadkarni@qmul.ac.uk
-
Investigador principal:
- Alice P Christensen
-
-
Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Método de amostragem
População do estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Idade > 18 anos
- Gravidez única
- Feto vivo com 11-13 semanas de gestação
- Consentimento informado e por escrito
Critério de exclusão:
- Não quer ou não pode dar consentimento
- Mulheres pré-eclâmpticas com condições pré-existentes
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Modelos de observação: Coorte
- Perspectivas de Tempo: Outro
Coortes e Intervenções
Grupo / Coorte |
Intervenção / Tratamento |
---|---|
Mulheres com Pré-eclâmpsia
Hipertensão de novo após 20 semanas de gestação com evidência de disfunção de órgãos-alvo.
|
Imagem do coração com RMC, sem uso de contraste.
Outros nomes:
Imagem do coração com ultrassom.
Outros nomes:
Amostras de sangue pareadas serão coletadas dos pacientes para avaliar o fenótipo e a função das células imunes, prestando atenção especial aos fenótipos de neutrófilos e células T.
Amostras de plasma serão coletadas para análise de fatores cardíacos específicos (BNP, troponina), bem como dosagem de hormônios esteróides (progesterona e estradiol), mediadores inflamatórios e anti-inflamatórios solúveis
|
Mulheres com hipertensão induzida pela gravidez
Hipertensão de novo após 20 semanas de gestação sem evidência de disfunção de órgãos-alvo.
|
Imagem do coração com RMC, sem uso de contraste.
Outros nomes:
Imagem do coração com ultrassom.
Outros nomes:
Amostras de sangue pareadas serão coletadas dos pacientes para avaliar o fenótipo e a função das células imunes, prestando atenção especial aos fenótipos de neutrófilos e células T.
Amostras de plasma serão coletadas para análise de fatores cardíacos específicos (BNP, troponina), bem como dosagem de hormônios esteróides (progesterona e estradiol), mediadores inflamatórios e anti-inflamatórios solúveis
|
Controles grávidas saudáveis
Mulheres de baixo risco na reserva de acordo com as diretrizes do NICE sem qualquer condição médica durante a gravidez
|
Imagem do coração com RMC, sem uso de contraste.
Outros nomes:
Imagem do coração com ultrassom.
Outros nomes:
Amostras de sangue pareadas serão coletadas dos pacientes para avaliar o fenótipo e a função das células imunes, prestando atenção especial aos fenótipos de neutrófilos e células T.
Amostras de plasma serão coletadas para análise de fatores cardíacos específicos (BNP, troponina), bem como dosagem de hormônios esteróides (progesterona e estradiol), mediadores inflamatórios e anti-inflamatórios solúveis
|
O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
---|---|---|
Função imunológica e função cardíaca na pré-eclâmpsia
Prazo: 3 anos
|
Correlacionar o(s) fenótipo(s) da célula imune materna e a função cardíaca em mulheres com pré-eclâmpsia
|
3 anos
|
Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
---|---|---|
Função imune pós-parto e função cardíaca na pré-eclâmpsia
Prazo: 3 anos
|
Investigar se o(s) fenótipo(s) imune(s) específico(s) materno(s) e função cardíaca alterada em mulheres com PE persistem no período pós-parto (até 3 meses após o parto).
|
3 anos
|
Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Diretor de estudo: Suchita Nadkarni, Queen Mary University London
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Nadkarni S, Smith J, Sferruzzi-Perri AN, Ledwozyw A, Kishore M, Haas R, Mauro C, Williams DJ, Farsky SH, Marelli-Berg FM, Perretti M. Neutrophils induce proangiogenic T cells with a regulatory phenotype in pregnancy. Proc Natl Acad Sci U S A. 2016 Dec 27;113(52):E8415-E8424. doi: 10.1073/pnas.1611944114. Epub 2016 Dec 12.
- Herrey AS, Francis JM, Hughes M, Ntusi NAB. Cardiovascular magnetic resonance can be undertaken in pregnancy and guide clinical decision-making in this patient population. Eur Heart J Cardiovasc Imaging. 2019 Mar 1;20(3):291-297. doi: 10.1093/ehjci/jey162.
- Wenger NK. Recognizing pregnancy-associated cardiovascular risk factors. Am J Cardiol. 2014 Jan 15;113(2):406-9. doi: 10.1016/j.amjcard.2013.08.054. Epub 2013 Oct 6.
- Bellenger NG, Davies LC, Francis JM, Coats AJ, Pennell DJ. Reduction in sample size for studies of remodeling in heart failure by the use of cardiovascular magnetic resonance. J Cardiovasc Magn Reson. 2000;2(4):271-8. doi: 10.3109/10976640009148691.
- Grothues F, Smith GC, Moon JC, Bellenger NG, Collins P, Klein HU, Pennell DJ. Comparison of interstudy reproducibility of cardiovascular magnetic resonance with two-dimensional echocardiography in normal subjects and in patients with heart failure or left ventricular hypertrophy. Am J Cardiol. 2002 Jul 1;90(1):29-34. doi: 10.1016/s0002-9149(02)02381-0.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Estimado)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- IRAS 281197
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .
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