Acalabrutinib con R-CHOP en linfoma de células del manto no tratado previamente

Criterios de inclusión:

1. Hombres y mujeres ≥ 18 años de edad considerados elegibles para el tratamiento con dosis completa de R-CHOP y ASCT por el investigador calificado.
2. Diagnóstico histológico de LCM según la clasificación de la Organización Mundial de la Salud
3. MCL no tratado previamente con las siguientes excepciones: (a) radioterapia previa para la enfermedad localizada, (b) hasta 7 días de corticosteroides (equivalente a 100 mg/día de prednisona), (c) hasta una dosis de quimioterapia de agente único (por ejemplo, ciclofosfamida), (d) hasta un ciclo de R-CHOP o bendamustina-rituximab (BR). Los pacientes con las excepciones (c) y (d) son elegibles siempre que se cumplan todos los demás criterios de elegibilidad Y se hayan realizado al menos una tomografía computarizada y una biopsia de médula ósea antes de la quimioterapia.
4. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 o 2.
5. Presencia de al menos una masa ganglionar o extraganglionar medible radiológicamente. Una masa ganglionar medible debe tener un diámetro mayor ≥1,5 cm. Una masa extraganglionar medible debe tener un diámetro mayor ≥1,0 ​​cm.
6. Las mujeres en edad fértil (WOCBP) que sean sexualmente activas deben usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el tratamiento y hasta 12 meses después de la última dosis de rituximab o R-CHOP, o 2 días después de la última dosis de acalabrutinib, la última que se administre. . Los ejemplos de métodos anticonceptivos altamente efectivos incluyen un acuerdo de abstinencia (es decir, abstenerse de tener relaciones heterosexuales), ligadura de trompas bilateral, esterilización masculina, uso adecuado establecido de anticonceptivos hormonales que inhiben la ovulación, dispositivos intrauterinos liberadores de hormonas y dispositivos intrauterinos de cobre. Los hombres sexualmente activos deben usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el tratamiento y hasta 6 meses después de la última dosis de rituximab o R-CHOP, o 2 días después de la última dosis de acalabrutinib, la última que se administre. Los hombres requieren un acuerdo para permanecer en abstinencia (es decir, abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o usar un condón, y un acuerdo para abstenerse de donar esperma. La abstinencia periódica y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables. Se deben discutir las opciones de preservación de la fertilidad.
7. Dispuesto y capaz de participar en todas las evaluaciones y procedimientos requeridos en este protocolo de estudio, incluida la deglución de cápsulas sin dificultad.
8. Capacidad para comprender el propósito y los riesgos del estudio y proporcionar consentimiento informado firmado y fechado y autorización para usar información de salud protegida

Criterio de exclusión:

1. Compromiso secundario del sistema nervioso central.
2. Exposición previa a un inhibidor de BCR (p. ej., inhibidores de BTK, fosfoinositido-3 quinasa (PI3K) o inhibidores de Syk) o un inhibidor de BCL-2.
3. Neoplasia maligna previa (o cualquier otra neoplasia maligna que requiera tratamiento activo), excepto el cáncer de piel de células basales o de células escamosas tratado adecuadamente, el cáncer de cuello uterino in situ u otro cáncer del que el sujeto haya estado libre de enfermedad durante ≥ 2 años o que no limite la supervivencia a < 5 años. Los sujetos que reciben terapia hormonal adyuvante para el cáncer de mama o de próstata temprano son elegibles.
4. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, como arritmias sintomáticas o no controladas, insuficiencia cardíaca congestiva o infarto de miocardio dentro de los 6 meses posteriores a la selección, o cualquier enfermedad cardíaca de Clase 3 o 4 según lo definido por la Clasificación Funcional de la Asociación del Corazón de Nueva York. Los sujetos con fibrilación auricular asintomática controlada durante la selección pueden inscribirse en el estudio.
5. Dificultad o incapacidad para tragar medicamentos orales, o condiciones que afectan significativamente la función gastrointestinal que limitarían la absorción de medicamentos orales.
6. Antecedentes conocidos de infección por VIH o cualquier infección activa importante (p. ej., bacteriana, vírica o fúngica), incluida la sospecha o confirmación de leucoencefalopatía multifocal progresiva.
7. Antecedentes conocidos de hipersensibilidad o anafilaxia específica del fármaco a los fármacos del estudio (acalabrutinib y componentes individuales de R-CHOP), incluido el producto activo o los componentes del excipiente.
8. Sangrado activo o antecedentes de diátesis hemorrágica (p. ej., hemofilia o enfermedad de von Willebrand).
9. AIHA no controlada (anemia hemolítica autoinmune) o ITP (púrpura trombocitopénica idiopática).
10. Requiere tratamiento con un potente inhibidor/inductor del citocromo P450 3A4 (CYP3A4).
11. Requiere o recibe anticoagulación con warfarina o antagonistas de la vitamina K equivalentes (p. ej., warfarina).
12. Requiere tratamiento con inhibidores de la bomba de protones (p. ej., omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, rabeprazol o pantoprazol). Los sujetos que reciben inhibidores de la bomba de protones que cambian a antagonistas del receptor H2 o antiácidos son elegibles para participar en este estudio.
13. Historial de enfermedad/evento cerebrovascular significativo, incluido accidente cerebrovascular o hemorragia intracraneal, dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
14. Procedimiento quirúrgico mayor dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Nota: si un sujeto se sometió a una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de cualquier toxicidad y/o complicación de la intervención antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
15. Recibió una vacunación con virus vivo dentro de los 28 días posteriores a la primera dosis de R-CHOP + acalabrutinib.

16. Estado serológico de la hepatitis B o C: los sujetos que son positivos para el anticuerpo central de la hepatitis B (anti-HBc) y que son negativos para el antígeno de superficie deberán tener una reacción en cadena de la polimerasa (PCR) negativa. Quedarán excluidos aquellos que tengan antígeno de superficie de hepatitis B (HbsAg) positivo o PCR de hepatitis B positivo.

    Los sujetos con anticuerpos contra la hepatitis C positivos deberán tener un resultado de PCR negativo. Quedarán excluidos aquellos que sean PCR positivos para hepatitis C. Los sujetos con antecedentes de hepatitis C que recibieron tratamiento antiviral son elegibles siempre que la PCR sea negativa.

17. ANC <1.0 x109/L (los sujetos con afectación de la médula ósea por linfoma son elegibles independientemente de ANC)
18. Plaquetas <50 x109/L (los sujetos con afectación de la médula ósea por linfoma son elegibles independientemente del recuento de plaquetas)
19. Bilirrubina sérica total > 2 veces el límite superior normal (o < 3 veces para enfermedad de Gilbert o compromiso hepático documentado por linfoma), AST y ALT < 3 veces el límite superior normal (o < 5 veces para compromiso hepático documentado por linfoma)
20. Depuración de creatinina <30 ml/min.
21. PT/INR >2 veces el límite superior normal en ausencia de anticoagulantes y/o PTT >2 veces el límite superior normal en ausencia de anticoagulantes.
22. Lactancia o embarazo. WOCBP debe tener una prueba de embarazo en suero realizada un máximo de 7 días antes del inicio del tratamiento y debe documentarse un resultado negativo antes del reclutamiento.
23. Participación concurrente en otro ensayo clínico terapéutico.