Acalabrutinib mit R-CHOP bei zuvor unbehandeltem Mantelzell-Lymphom

Einschlusskriterien:

1. Männer und Frauen ≥ 18 Jahre, die vom qualifizierten Prüfarzt für eine Behandlung mit Volldosis-R-CHOP und ASCT als geeignet erachtet werden.
2. Histologische Diagnose von MCL gemäß der Klassifikation der Weltgesundheitsorganisation
3. Zuvor unbehandeltes MCL mit den folgenden Ausnahmen: (a) vorherige Strahlentherapie bei lokalisierter Erkrankung, (b) bis zu 7 Tage Kortikosteroide (Prednison 100 mg/Tag Äquivalent), (c) bis zu einer Dosis Chemotherapie als Monotherapie (z. Cyclophosphamid), (d) bis zu einem Zyklus von R-CHOP oder Bendamustin-Rituximab (BR). Patienten mit den Ausnahmen (c) und (d) sind geeignet, solange alle anderen Zulassungskriterien erfüllt sind UND mindestens ein CT-Scan und eine Knochenmarkbiopsie vor der Chemotherapie durchgeführt wurden.
4. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0, 1 oder 2.
5. Vorhandensein mindestens einer radiologisch messbaren nodalen oder extranodalen Raumforderung. Eine messbare Knotenmasse muss einen längsten Durchmesser ≥1,5 cm haben. Eine messbare extranodale Raumforderung sollte einen längsten Durchmesser ≥ 1,0 cm haben.
6. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP), die sexuell aktiv sind, müssen während der Behandlung und bis zu 12 Monate nach der letzten Dosis von Rituximab oder R-CHOP oder 2 Tage nach der letzten Dosis von Acalabrutinib, je nachdem, was zuletzt verabreicht wurde, hochwirksame Verhütungsmethoden anwenden . Beispiele für hochwirksame Verhütungsmethoden sind Abstinenzvereinbarungen (d. h. Verzicht auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr), bilaterale Eileiterunterbindung, Sterilisation beim Mann, etablierte ordnungsgemäße Anwendung hormoneller Kontrazeptiva, die den Eisprung hemmen, hormonfreisetzende Intrauterinpessare und Kupferintrauterinpessare. Männer, die sexuell aktiv sind, müssen während der Behandlung und bis zu 6 Monate nach der letzten Dosis von Rituximab oder R-CHOP oder 2 Tage nach der letzten Dosis von Acalabrutinib, je nachdem, was zuletzt verabreicht wurde, hochwirksame Verhütungsmethoden anwenden. Männer benötigen eine Vereinbarung zur Abstinenz (dh Verzicht auf heterosexuellen Verkehr) oder zur Verwendung eines Kondoms sowie eine Vereinbarung zum Verzicht auf Samenspenden. Periodische Abstinenz und Entzug sind keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung. Optionen zum Fruchtbarkeitserhalt sollten diskutiert werden.
7. Bereit und in der Lage, an allen erforderlichen Bewertungen und Verfahren in diesem Studienprotokoll teilzunehmen, einschließlich des problemlosen Schluckens von Kapseln.
8. Fähigkeit, den Zweck und die Risiken der Studie zu verstehen und eine unterzeichnete und datierte Einverständniserklärung und Genehmigung zur Verwendung geschützter Gesundheitsinformationen bereitzustellen

Ausschlusskriterien:

1. Sekundäre Beteiligung des Zentralnervensystems.
2. Vorherige Exposition gegenüber einem BCR-Inhibitor (z. B. BTK-Inhibitoren, Phosphoinositid-3-Kinase (PI3K) oder Syk-Inhibitoren) oder BCL-2-Inhibitor.
3. Frühere Malignität (oder jede andere Malignität, die eine aktive Behandlung erfordert), mit Ausnahme von angemessen behandeltem Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom, In-situ-Zervixkrebs oder anderen Krebsarten, von denen der Proband seit ≥ 2 Jahren krankheitsfrei ist oder die das Überleben nicht einschränken bis < 5 Jahre. Probanden, die eine adjuvante Hormontherapie für Brust- oder Prostatakrebs im Frühstadium erhalten, sind teilnahmeberechtigt.
4. Klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung wie unkontrollierte oder symptomatische Arrhythmien, kongestive Herzinsuffizienz oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening oder eine Herzerkrankung der Klasse 3 oder 4 gemäß der Definition der New York Heart Association Functional Classification. Probanden mit kontrolliertem, asymptomatischem Vorhofflimmern während des Screenings können sich für die Studie anmelden.
5. Schwierigkeiten mit oder Unfähigkeit, orale Medikamente zu schlucken, oder Zustände, die die Magen-Darm-Funktion erheblich beeinträchtigen und die Aufnahme oraler Medikamente einschränken würden.
6. Bekannte Vorgeschichte einer HIV-Infektion oder einer signifikanten aktiven Infektion (z. B. bakteriell, viral oder durch Pilze), einschließlich vermuteter oder bestätigter progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie.
7. Bekannte arzneimittelspezifische Überempfindlichkeit oder Anaphylaxie in der Vorgeschichte gegenüber Studienarzneimitteln (Acalabrutinib und einzelne Komponenten von R-CHOP), einschließlich Wirkstoff- oder Hilfsstoffkomponenten.
8. Aktive Blutung oder Blutungsdiathese in der Vorgeschichte (z. B. Hämophilie oder von-Willebrand-Krankheit).
9. Unkontrollierte AIHA (autoimmune hämolytische Anämie) oder ITP (idiopathische thrombozytopenische Purpura).
10. Erfordert eine Behandlung mit einem starken Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4)-Inhibitor/Induktor.
11. Benötigt oder erhält eine Antikoagulation mit Warfarin oder gleichwertigen Vitamin-K-Antagonisten (z. B. Warfarin).
12. Erfordert eine Behandlung mit Protonenpumpenhemmern (z. B. Omeprazol, Esomeprazol, Lansoprazol, Dexlansoprazol, Rabeprazol oder Pantoprazol). Patienten, die Protonenpumpenhemmer erhalten und auf H2-Rezeptor-Antagonisten oder Antazida umsteigen, sind für die Aufnahme in diese Studie geeignet.
13. Vorgeschichte einer signifikanten zerebrovaskulären Erkrankung / eines Ereignisses, einschließlich Schlaganfall oder intrakranieller Blutung, innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
14. Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments. Hinweis: Wenn ein Proband einen größeren chirurgischen Eingriff hatte, muss er sich vor der ersten Dosis des Studienmedikaments angemessen von jeglicher Toxizität und/oder Komplikationen durch den Eingriff erholt haben.
15. Innerhalb von 28 Tagen nach der ersten Dosis von R-CHOP + Acalabrutinib eine Lebendvirusimpfung erhalten.

16. Serologischer Hepatitis-B- oder -C-Status: Bei Probanden, die positiv auf Hepatitis-B-Core-Antikörper (Anti-HBc) und negativ auf das Oberflächenantigen sind, muss eine negative Polymerase-Kettenreaktion (PCR) vorliegen. Diejenigen, die Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HbsAg)-positiv oder Hepatitis-B-PCR-positiv sind, werden ausgeschlossen.

    Probanden, die positiv auf Hepatitis-C-Antikörper sind, müssen ein negatives PCR-Ergebnis haben. Diejenigen, die Hepatitis-C-PCR-positiv sind, werden ausgeschlossen. Probanden mit Hepatitis C in der Vorgeschichte, die eine antivirale Behandlung erhalten haben, sind teilnahmeberechtigt, solange die PCR negativ ist.

17. ANC < 1,0 x 109/l (Patienten mit Knochenmarkbeteiligung durch Lymphom sind unabhängig von ANC förderfähig)
18. Thrombozyten < 50 x 109/l (Personen mit Knochenmarkbeteiligung durch Lymphome sind unabhängig von der Thrombozytenzahl geeignet)
19. Gesamtserumbilirubin > 2-mal die Obergrenze des Normalwerts (oder < 3-mal bei Gilbert-Krankheit oder dokumentierter Leberbeteiligung durch Lymphom), AST und ALT < 3-mal die Obergrenze des Normalwerts (oder < 5-mal bei dokumentierter Leberbeteiligung durch Lymphom)
20. Kreatinin-Clearance <30 ml/min.
21. PT/INR > 2-mal die obere Normgrenze ohne Antikoagulanzien und/oder PTT > 2-mal die obere Normgrenze ohne Antikoagulanzien.
22. Stillen oder schwanger. WOCBP muss maximal 7 Tage vor Beginn der Behandlung einen Serum-Schwangerschaftstest durchführen lassen, und ein negatives Ergebnis muss vor der Einstellung dokumentiert werden.
23. Gleichzeitige Teilnahme an einer anderen therapeutischen klinischen Studie.