Acalabrutinib con R-CHOP nel linfoma mantellare precedentemente non trattato

Criterio di inclusione:

1. Uomini e donne di età ≥ 18 anni ritenuti idonei per il trattamento con R-CHOP a dose piena e ASCT dallo sperimentatore qualificato.
2. Diagnosi istologica di MCL secondo la classificazione dell'Organizzazione Mondiale della Sanità
3. MCL precedentemente non trattato con le seguenti eccezioni: (a) precedente radioterapia per malattia localizzata, (b) fino a 7 giorni di corticosteroidi (prednisone 100 mg/giorno equivalente), (c) fino a una dose di chemioterapia a singolo agente (ad esempio, ciclofosfamide), (d) fino a un ciclo di R-CHOP o bendamustina-rituximab (BR). I pazienti con le eccezioni (c) e (d) sono ammissibili purché tutti gli altri criteri di ammissibilità siano soddisfatti E almeno una TAC e una biopsia del midollo osseo siano state eseguite prima della chemioterapia.
4. Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0, 1 o 2.
5. Presenza di almeno una massa nodale o extranodale radiologicamente misurabile. Una massa nodale misurabile deve avere un diametro maggiore ≥1,5 cm. Una massa extranodale misurabile dovrebbe avere un diametro maggiore ≥1,0 ​​cm.
6. Le donne in età fertile (WOCBP) che sono sessualmente attive devono utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci durante il trattamento e fino a 12 mesi dopo l'ultima dose di rituximab o R-CHOP, o 2 giorni dopo l'ultima dose di acalabrutinib, a seconda di quale sia stata somministrata per ultima . Esempi di metodi contraccettivi altamente efficaci includono un accordo per rimanere astinenti (cioè astenersi da rapporti eterosessuali), legatura delle tube bilaterale, sterilizzazione maschile, uso corretto stabilito di contraccettivi ormonali che inibiscono l'ovulazione, dispositivi intrauterini a rilascio di ormoni e dispositivi intrauterini di rame. Gli uomini sessualmente attivi devono utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci durante il trattamento e fino a 6 mesi dopo l'ultima dose di rituximab o R-CHOP, o 2 giorni dopo l'ultima dose di acalabrutinib, a seconda di quale sia stata somministrata per ultima. Gli uomini richiedono un accordo per rimanere astinenti (cioè, astenersi da rapporti eterosessuali) o usare un preservativo, e un accordo per astenersi dal donare lo sperma. L'astinenza periodica e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili. Le opzioni di conservazione della fertilità dovrebbero essere discusse.
7. Disponibilità e capacità di partecipare a tutte le valutazioni e procedure richieste in questo protocollo di studio, inclusa la deglutizione delle capsule senza difficoltà.
8. Capacità di comprendere lo scopo e i rischi dello studio e fornire il consenso informato firmato e datato e l'autorizzazione all'uso di informazioni sanitarie protette

Criteri di esclusione:

1. Interessamento secondario del sistema nervoso centrale.
2. Precedente esposizione a un inibitore BCR (p. es., inibitori BTK, fosfoinositide-3 chinasi (PI3K) o inibitori Syk) o inibitore BCL-2.
3. Precedente tumore maligno (o qualsiasi altro tumore maligno che richieda un trattamento attivo), ad eccezione del carcinoma della pelle a cellule basali o a cellule squamose adeguatamente trattato, carcinoma cervicale in situ o altro tumore da cui il soggetto è stato libero da malattia per ≥ 2 anni o che non limiterà la sopravvivenza a < 5 anni. Sono ammissibili i soggetti che ricevono terapia ormonale adiuvante per cancro al seno o alla prostata in fase iniziale.
4. Malattie cardiovascolari clinicamente significative come aritmie non controllate o sintomatiche, insufficienza cardiaca congestizia o infarto del miocardio entro 6 mesi dallo screening o qualsiasi malattia cardiaca di classe 3 o 4 come definita dalla classificazione funzionale della New York Heart Association. I soggetti con fibrillazione atriale controllata e asintomatica durante lo screening possono iscriversi allo studio.
5. Difficoltà o incapacità a deglutire i farmaci per via orale o condizioni che influenzano in modo significativo la funzione gastrointestinale che limiterebbero l'assorbimento dei farmaci per via orale.
6. Storia nota di infezione da HIV o qualsiasi infezione attiva significativa (p. es., batterica, virale o fungina), inclusa leucoencefalopatia multifocale progressiva sospetta o confermata.
7. Storia nota di ipersensibilità specifica al farmaco o anafilassi ai farmaci in studio (acalabrutinib e singoli componenti di R-CHOP), incluso il prodotto attivo o componenti eccipienti.
8. Sanguinamento attivo o anamnesi di diatesi emorragica (p. es., emofilia o malattia di von Willebrand).
9. AIHA incontrollata (anemia emolitica autoimmune) o ITP (porpora trombocitopenica idiopatica).
10. Richiede un trattamento con un potente inibitore/induttore del citocromo P450 3A4 (CYP3A4).
11. Richiede o riceve terapia anticoagulante con warfarin o equivalenti antagonisti della vitamina K (p. es., warfarin).
12. Richiede un trattamento con inibitori della pompa protonica (p. es., omeprazolo, esomeprazolo, lansoprazolo, dexlansoprazolo, rabeprazolo o pantoprazolo). I soggetti che ricevono inibitori della pompa protonica che passano agli antagonisti del recettore H2 o agli antiacidi sono idonei per l'arruolamento in questo studio.
13. - Storia di malattia/evento cerebrovascolare significativo, inclusi ictus o emorragia intracranica, entro 6 mesi prima della prima dose del farmaco in studio.
14. - Procedura chirurgica maggiore entro 4 settimane dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio. Nota: se un soggetto ha subito un intervento chirurgico importante, deve essersi ripreso adeguatamente da qualsiasi tossicità e/o complicanza dall'intervento prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.
15. Ha ricevuto una vaccinazione con virus vivo entro 28 giorni dalla prima dose di R-CHOP + acalabrutinib.

16. Stato sierologico dell'epatite B o C: i soggetti positivi per l'anticorpo core dell'epatite B (anti-HBc) e negativi per l'antigene di superficie dovranno avere una reazione a catena della polimerasi (PCR) negativa. Saranno esclusi coloro che sono positivi all'antigene di superficie dell'epatite B (HbsAg) o positivi alla PCR dell'epatite B.

    I soggetti che sono positivi agli anticorpi dell'epatite C dovranno avere un risultato PCR negativo. Saranno esclusi coloro che sono positivi alla PCR per l'epatite C. I soggetti con una storia di epatite C che hanno ricevuto un trattamento antivirale sono idonei purché la PCR sia negativa.

17. ANC <1,0 x109/L (i soggetti con coinvolgimento del midollo osseo da linfoma sono idonei indipendentemente dall'ANC)
18. Piastrine <50 x109/L (i soggetti con coinvolgimento del midollo osseo da linfoma sono idonei indipendentemente dalla conta piastrinica)
19. Bilirubina sierica totale >2 volte il limite superiore della norma (o <3 volte per malattia di Gilbert o coinvolgimento epatico documentato da linfoma), AST e ALT <3 volte il limite superiore della norma (o <5 volte per coinvolgimento epatico documentato da linfoma)
20. Clearance della creatinina <30 ml/min.
21. PT/INR >2 volte il limite superiore della norma in assenza di anticoagulanti e/o PTT >2 volte il limite superiore della norma in assenza di anticoagulanti.
22. Allattamento o gravidanza. WOCBP deve sottoporsi a un test di gravidanza su siero eseguito un massimo di 7 giorni prima dell'inizio del trattamento e un risultato negativo deve essere documentato prima del reclutamento.
23. Partecipazione concomitante ad un'altra sperimentazione clinica terapeutica.