Akalabrutinib s R-CHOP u dříve neléčeného lymfomu z plášťových buněk

Kritéria pro zařazení:

1. Muži a ženy ve věku ≥ 18 let, které kvalifikovaný zkoušející považuje za způsobilé pro léčbu plnou dávkou R-CHOP a ASCT.
2. Histologická diagnostika MCL podle klasifikace Světové zdravotnické organizace
3. Dříve neléčený MCL s následujícími výjimkami: (a) předchozí radioterapie pro lokalizované onemocnění, (b) až 7 dní kortikosteroidů (ekvivalent prednisonu 100 mg/den), (c) až jedna dávka chemoterapie v monoterapii (např. cyklofosfamid), (d) až jeden cyklus R-CHOP nebo bendamustin-rituximab (BR). Pacienti s výjimkami (c) a (d) jsou způsobilí, pokud jsou splněna všechna ostatní kritéria způsobilosti A před chemoterapií bylo provedeno alespoň CT vyšetření a biopsie kostní dřeně.
4. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 nebo 2.
5. Přítomnost alespoň jedné radiologicky měřitelné uzlové nebo extranodální hmoty. Měřitelná uzlová hmota musí mít nejdelší průměr ≥1,5 cm. Měřitelná extranodální hmota by měla mít nejdelší průměr ≥1,0 ​​cm.
6. Ženy ve fertilním věku (WOCBP), které jsou sexuálně aktivní, musí během léčby a až 12 měsíců po poslední dávce rituximabu nebo R-CHOP nebo 2 dny po poslední dávce acalabrutinibu používat vysoce účinné metody antikoncepce, podle toho, co bylo naposledy podáno . Příklady vysoce účinných metod antikoncepce zahrnují souhlas se zachováním abstinence (tj. zdržení se heterosexuálního styku), bilaterální podvázání vejcovodů, mužskou sterilizaci, zavedené správné používání hormonální antikoncepce, která inhibuje ovulaci, nitroděložní tělíska uvolňující hormony a měděná nitroděložní tělíska. Muži, kteří jsou sexuálně aktivní, musí používat vysoce účinné metody antikoncepce během léčby a až 6 měsíců po poslední dávce rituximabu nebo R-CHOP nebo 2 dny po poslední dávce acalabrutinibu, podle toho, co bylo naposledy podáno. Muži požadují souhlas se zdržením se abstinence (tj. zdržení se heterosexuálního styku) nebo používání kondomu a souhlas s nedarováním spermatu. Pravidelná abstinence a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce. Měly by se prodiskutovat možnosti zachování plodnosti.
7. Ochota a schopnost zúčastnit se všech požadovaných hodnocení a postupů v tomto protokolu studie, včetně polykání kapslí bez potíží.
8. Schopnost porozumět účelu a rizikům studie a poskytnout podepsaný a datovaný informovaný souhlas a oprávnění používat chráněné zdravotní informace

Kritéria vyloučení:

1. Postižení sekundárního centrálního nervového systému.
2. Předchozí expozice inhibitoru BCR (např. inhibitorům BTK, fosfoinositid-3 kináze (PI3K) nebo inhibitorům Syk) nebo inhibitoru BCL-2.
3. Předchozí malignita (nebo jakákoli jiná malignita vyžadující aktivní léčbu), s výjimkou adekvátně léčené bazocelulární nebo spinocelulární rakoviny kůže, in situ rakoviny děložního čípku nebo jiné rakoviny, u které byl subjekt bez onemocnění po dobu ≥ 2 let nebo která neomezí přežití do < 5 let. Subjekty, které dostávají adjuvantní hormonální terapii pro časnou rakovinu prsu nebo prostaty, jsou způsobilé.
4. Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění, jako jsou nekontrolované nebo symptomatické arytmie, městnavé srdeční selhání nebo infarkt myokardu během 6 měsíců od screeningu, nebo jakékoli srdeční onemocnění třídy 3 nebo 4, jak je definováno funkční klasifikací New York Heart Association. Do studie se mohou zapsat subjekty s kontrolovanou asymptomatickou fibrilací síní během screeningu.
5. Potíže nebo neschopnost polykat perorální léky nebo stavy významně ovlivňující gastrointestinální funkci, které by omezovaly absorpci perorálních léků.
6. Známá anamnéza infekce HIV nebo jakékoli významné aktivní infekce (např. bakteriální, virové nebo plísňové), včetně podezření nebo potvrzené progresivní multifokální leukoencefalopatie.
7. Známá anamnéza lékově specifické přecitlivělosti nebo anafylaxe na studované léky (acalabrutinib a jednotlivé složky R-CHOP), včetně aktivního produktu nebo pomocných složek.
8. Aktivní krvácení nebo anamnéza krvácivé diatézy (např. hemofilie nebo von Willebrandova choroba).
9. Nekontrolovaná AIHA (autoimunitní hemolytická anémie) nebo ITP (idiopatická trombocytopenická purpura).
10. Vyžaduje léčbu silným inhibitorem/induktorem cytochromu P450 3A4 (CYP3A4).
11. Vyžaduje nebo dostává antikoagulační léčbu warfarinem nebo ekvivalentními antagonisty vitaminu K (např. warfarinem).
12. Vyžaduje léčbu inhibitory protonové pumpy (např. omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, dexlansoprazol, rabeprazol nebo pantoprazol). Subjekty užívající inhibitory protonové pumpy, které přešly na antagonisty H2-receptorů nebo antacida, jsou způsobilé pro zařazení do této studie.
13. Anamnéza významného cerebrovaskulárního onemocnění/příhody, včetně mrtvice nebo intrakraniálního krvácení, během 6 měsíců před první dávkou studovaného léku.
14. Velký chirurgický výkon do 4 týdnů po první dávce studovaného léku. Poznámka: Pokud měl subjekt velký chirurgický zákrok, musí se před první dávkou studovaného léku adekvátně zotavit z jakékoli toxicity a/nebo komplikací z intervence.
15. Obdrželi očkování živým virem do 28 dnů od první dávky R-CHOP + acalabrutinib.

16. Sérologický stav hepatitidy B nebo C: jedinci, kteří jsou pozitivní na jádrové protilátky proti hepatitidě B (anti-HBc) a kteří jsou negativní na povrchový antigen, budou muset mít negativní polymerázovou řetězovou reakci (PCR). Ti, kteří jsou pozitivní na povrchový antigen hepatitidy B (HbsAg) nebo pozitivní na PCR hepatitidy B, budou vyloučeni.

    Subjekty, které jsou pozitivní na protilátky proti hepatitidě C, budou muset mít negativní výsledek PCR. Ti, kteří jsou hepatitidou C PCR pozitivní, budou vyloučeni. Subjekty s anamnézou hepatitidy C, které dostaly antivirovou léčbu, jsou způsobilé, pokud je PCR negativní.

17. ANC <1,0 x 109/l (subjekty s postižením kostní dřeně lymfomem jsou způsobilé bez ohledu na ANC)
18. Krevní destičky <50 x 109/l (subjekty s postižením kostní dřeně lymfomem jsou způsobilé bez ohledu na počet krevních destiček)
19. Celkový sérový bilirubin > 2násobek horní hranice normy (nebo <3násobek pro Gilbertovu chorobu nebo prokázané postižení jater lymfomem), AST a ALT <3násobek horní hranice normy (nebo <5násobek pro dokumentované postižení jater lymfomem)
20. Clearance kreatininu <30 ml/min.
21. PT/INR >2násobek horní hranice normy při absenci antikoagulancií a/nebo PTT >2násobek horní hranice normy při nepřítomnosti antikoagulancií.
22. Kojící nebo těhotná. WOCBP musí mít proveden sérový těhotenský test maximálně 7 dní před zahájením léčby a negativní výsledek musí být zdokumentován před náborem.
23. Souběžná účast v jiné terapeutické klinické studii.