Акалабрутиниб с R-CHOP при ранее нелеченой лимфоме из клеток мантийной зоны

Критерии включения:

1. Мужчины и женщины в возрасте ≥ 18 лет, признанные квалифицированным исследователем подходящими для лечения полной дозой R-CHOP и ASCT.
2. Гистологический диагноз MCL по классификации Всемирной организации здравоохранения
3. Ранее нелеченый МКЛ со следующими исключениями: (а) предшествовавшая лучевая терапия по поводу локализованного заболевания, (б) до 7 дней кортикостероидов (эквивалентно 100 мг преднизолона в день), (в) до одной дозы монохимиотерапии (например, циклофосфамид), (d) до одного цикла R-CHOP или бендамустин-ритуксимаб (BR). Пациенты с исключениями (c) и (d) имеют право на участие, если соблюдены все остальные критерии приемлемости И перед химиотерапией были выполнены по крайней мере компьютерная томография и биопсия костного мозга.
4. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0, 1 или 2.
5. Наличие хотя бы одного рентгенологически определяемого узлового или экстранодального образования. Поддающаяся измерению узловая масса должна иметь наибольший диаметр ≥1,5 см. Поддающееся измерению экстранодальное образование должно иметь наибольший диаметр ≥1,0 ​​см.
6. Сексуально активные женщины детородного возраста (WOCBP) должны использовать высокоэффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 12 месяцев после последней дозы ритуксимаба или R-CHOP или через 2 дня после последней дозы акалабрутиниба, в зависимости от того, что было введено последним. . Примеры высокоэффективных методов контрацепции включают соглашение о воздержании (т. е. воздержание от гетеросексуальных контактов), двустороннюю перевязку маточных труб, мужскую стерилизацию, установившееся надлежащее использование гормональных контрацептивов, подавляющих овуляцию, внутриматочные спирали, высвобождающие гормоны, и внутриматочные спирали, содержащие медь. Сексуально активные мужчины должны использовать высокоэффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после приема последней дозы ритуксимаба или R-CHOP или в течение 2 дней после приема последней дозы акалабрутиниба, в зависимости от того, что было введено последним. Мужчинам требуется согласие воздерживаться от секса (т. е. воздерживаться от гетеросексуальных контактов) или использовать презерватив, а также согласие воздерживаться от донорства спермы. Периодическое воздержание и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции. Необходимо обсудить варианты сохранения фертильности.
7. Желание и способность участвовать во всех необходимых оценках и процедурах в этом протоколе исследования, включая проглатывание капсул без затруднений.
8. Способность понимать цель и риски исследования и предоставлять подписанное и датированное информированное согласие и разрешение на использование защищенной медицинской информации.

Критерий исключения:

1. Вторичное поражение центральной нервной системы.
2. Предварительное воздействие ингибитора BCR (например, ингибиторов BTK, фосфоинозитид-3 киназы (PI3K) или ингибиторов Syk) или ингибитора BCL-2.
3. Злокачественное новообразование в анамнезе (или любое другое злокачественное новообразование, требующее активного лечения), за исключением адекватно леченного базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи, рака шейки матки in situ или другого рака, от которого у субъекта не было заболевания в течение ≥ 2 лет или который не ограничивает выживаемость до < 5 лет. Субъекты, получающие адъювантную гормональную терапию по поводу раннего рака груди или простаты, имеют право на участие.
4. Клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание, такое как неконтролируемая или симптоматическая аритмия, застойная сердечная недостаточность или инфаркт миокарда в течение 6 месяцев после скрининга, или любое сердечное заболевание класса 3 или 4 согласно функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации. Субъекты с контролируемой бессимптомной фибрилляцией предсердий во время скрининга могут быть включены в исследование.
5. Трудности или невозможность проглатывания пероральных лекарств или состояния, значительно влияющие на функцию желудочно-кишечного тракта, которые ограничивают всасывание пероральных лекарств.
6. Известный анамнез инфекции ВИЧ или любой значимой активной инфекции (например, бактериальной, вирусной или грибковой), включая подозреваемую или подтвержденную прогрессирующую многоочаговую лейкоэнцефалопатию.
7. Известная в анамнезе лекарственная гиперчувствительность или анафилаксия к исследуемым препаратам (акалабрутиниб и отдельные компоненты R-CHOP), включая активный продукт или вспомогательные компоненты.
8. Активное кровотечение или геморрагический диатез в анамнезе (например, гемофилия или болезнь фон Виллебранда).
9. Неконтролируемая АИГА (аутоиммунная гемолитическая анемия) или ИТП (идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура).
10. Требуется лечение сильным ингибитором/индуктором цитохрома P450 3A4 (CYP3A4).
11. Требуется или прием антикоагулянтов варфарином или эквивалентными антагонистами витамина К (например, варфарином).
12. Требуется лечение ингибиторами протонной помпы (например, омепразолом, эзомепразолом, лансопразолом, декслансопразолом, рабепразолом или пантопразолом). Субъекты, получающие ингибиторы протонной помпы, которые переходят на антагонисты Н2-рецепторов или антациды, имеют право на участие в этом исследовании.
13. История серьезного цереброваскулярного заболевания/события, включая инсульт или внутричерепное кровоизлияние, в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата.
14. Серьезная хирургическая процедура в течение 4 недель после первой дозы исследуемого препарата. Примечание. Если субъект перенес серьезную операцию, он должен адекватно оправиться от любой токсичности и/или осложнений после вмешательства до первой дозы исследуемого препарата.
15. Получили живую вакцинацию против вируса в течение 28 дней после первой дозы R-CHOP + акалабрутиниб.

16. Серологический статус гепатита В или С: субъекты с положительным результатом на коровые антитела к гепатиту В (анти-HBc) и отрицательные по поверхностному антигену должны пройти отрицательную полимеразную цепную реакцию (ПЦР). Те, у кого положительный результат на поверхностный антиген гепатита В (HbsAg) или положительная реакция ПЦР на гепатит В, будут исключены.

    Субъекты с положительным результатом на антитела к гепатиту С должны иметь отрицательный результат ПЦР. Те, у кого положительный результат ПЦР на гепатит С, будут исключены. Субъекты с гепатитом С в анамнезе, получившие противовирусное лечение, имеют право на участие, если ПЦР отрицательный.

17. ANC <1,0 x 109/л (субъекты с поражением костного мозга лимфомой подходят независимо от ANC)
18. Тромбоциты <50 x 109/л (субъекты с поражением костного мозга лимфомой подходят независимо от числа тромбоцитов)
19. Общий сывороточный билирубин более чем в 2 раза превышает верхнюю границу нормы (или <3 раза при болезни Жильбера или подтвержденном поражении печени лимфомой), АСТ и АЛТ <3 раза превышает верхнюю границу нормы (или <5 раз при подтвержденном поражении печени лимфомой)
20. Клиренс креатинина <30 мл/мин.
21. ПВ/МНО более чем в 2 раза превышает верхнюю границу нормы при отсутствии антикоагулянтов и/или АЧТВ более чем в 2 раза превышает верхнюю границу нормы при отсутствии антикоагулянтов.
22. Кормящая грудью или беременная. WOCBP должен пройти сывороточный тест на беременность максимум за 7 дней до начала лечения, а отрицательный результат должен быть задокументирован до набора.
23. Параллельное участие в другом терапевтическом клиническом исследовании.