Un estudio para evaluar la eficacia y la seguridad de TJ107 en pacientes con linfopenia con glioblastoma recién diagnosticado que completaron la quimiorradioterapia concurrente estándar (CCRT)

Criterios de inclusión:

1. Formulario de consentimiento informado firmado (ICF)
2. Edad ≥ 18 años y ≤ 70 años.
3. Resección total bruta igual o superior al 80 % según la resonancia magnética posoperatoria, en comparación con la resonancia magnética preoperatoria (los pacientes que solo requieren biopsia no son elegibles)
4. Pacientes recién diagnosticados con glioblastoma ya sea radiológica o patológicamente y que completaron quimiorradioterapia concurrente (CCRT) con plan para recibir terapia adyuvante con temozolomida con intención curativa
5. Función hematológica y de órganos terminales adecuada, definida por los siguientes resultados de laboratorio obtenidos dentro de los 14 días anteriores a la aleatorización.1) Recuento absoluto de linfocitos (ALC) ≤1×109/L. 2) Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5×109/L. 3) Recuento de plaquetas ≥ 100×109/L (sin transfusión dentro de los 14 días anteriores al Ciclo 1, Día 1). 4) Hemoglobina ≥ 9 g/dl Los pacientes pueden recibir una transfusión o pueden recibir tratamiento eritropoyético según el estándar de atención local. 5) Bilirrubina total ≤ 1,5 × el límite superior de la normalidad (LSN). 6) AST y ALT ≤ 3 × LSN. 7) Fosfatasa alcalina ≤ 2,5 × ULN (para sujetos con metástasis hepática o ósea comprobada, se permite fosfatasa alcalina ≤ 5 × ULN). 8) Albúmina sérica ≥ 2,5 g/dL. 9) Creatinina sérica ≤ 1,5 mg/dL. 10) Tiempo de protrombina (PT) y tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤ 1,5 × LSN. Esto se aplica solo a pacientes que no están recibiendo anticoagulación terapéutica. Los pacientes que reciben anticoagulación terapéutica deben recibir una dosis estable
6. Puntuación de Karnofsky ≥ 60
7. Esperanza de vida > 12 semanas

8. Para mujeres en edad fértil*: acuerdo de permanecer en abstinencia (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o usar métodos anticonceptivos que resulten en una tasa de fracaso de < 1 % por año desde la fecha del consentimiento informado hasta al menos 3 meses después de la última dosis del estudio drogas Para hombres: acuerdo de abstinencia (abstenerse de relaciones heterosexuales) o usar medidas anticonceptivas, y acuerdo de abstenerse de donar esperma, como se define a continuación: Con parejas femeninas en edad fértil o parejas femeninas embarazadas, los hombres deben permanecer abstinentes o usar un condón durante el período de tratamiento y durante al menos 3 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio (TJ107) y 6 meses después de la última dosis de temozolomida para evitar la exposición del embrión. Los hombres deben abstenerse de donar semen durante este mismo período. La fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y habitual del paciente. La abstinencia periódica y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.

   • Una mujer está en edad fértil si es posmenárquica, no ha alcanzado un estado posmenopáusico (≥ 12 meses continuos de amenorrea sin otra causa identificada que no sea la menopausia) y no se ha sometido a esterilización quirúrgica (extirpación de ovarios y/o útero).
   • Ejemplos de métodos anticonceptivos con una tasa de fracaso de <1% por año incluyen la ligadura de trompas bilateral, la esterilización masculina y el uso adecuado establecido de anticonceptivos hormonales que inhiben la ovulación, dispositivos intrauterinos liberadores de hormonas y dispositivos intrauterinos de cobre.
   • Los métodos anticonceptivos hormonales deben complementarse con un método de barrera más espermicida.
   • La fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y habitual del paciente. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos o posovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.

Criterio de exclusión:

1. Sujetos que recibieron radioterapia hipofraccionada durante 21 días debido a su estado clínico
2. Glioma multifocal (≥3 lesiones)
3. Pacientes con glioblastoma multiforme subtentorial primario
4. Pacientes que tienen evidencia de enfermedad leptomeníngea
5. Los pacientes en tratamiento con corticosteroides no tienen una dosis estable o decreciente durante 14 días antes de la aleatorización.

6. Embarazo, lactancia o amamantamiento (con lactancia o amamantamiento requeridos durante el período de estudio)

   *La prueba de embarazo en suero para mujeres en edad fértil (incluidas las mujeres que se han sometido a una ligadura de trompas) debe realizarse y documentarse como negativa dentro de los 14 días anteriores a la aleatorización

7. Enfermedad cardiovascular significativa, como enfermedad cardíaca de la New York Heart Association (clase II o mayor), infarto de miocardio en los 3 meses anteriores, arritmias inestables y/o angina inestable
8. Enfermedad hepática clínicamente significativa conocida, que incluye hepatitis activa viral, alcohólica u otra, cirrosis y enfermedad hepática hereditaria o abuso actual de alcohol
9. Diabetes mellitus tipo 2 mal controlada definida como una hemoglobina A1C de detección ≥ 8 % o una glucosa plasmática en ayunas ≥ 160 mg/dl (o 8,8 mmol/l)
10. Anticipación de la necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor (que requiera anestesia general) durante el período de estudio
11. Cualquier evidencia de enfermedades sistémicas graves o no controladas, incluida la hipertensión no controlada (definida por presión arterial superior a 150/90 mmHg a pesar de tratamientos antihipertensivos efectivos) y diátesis hemorrágica activa, que en opinión del investigador hace que no sea deseable que el paciente participe en el ensayo o que pondría en peligro el cumplimiento del protocolo
12. Cualquier terapia contra el cáncer, ya sea en investigación o aprobada, incluida la quimioterapia, la inmunoterapia, la terapia génica, la vacuna contra el cáncer, la terapia celular, las citocinas, la terapia hormonal y/o la radioterapia) recibida después de la quimiorradioterapia concurrente estándar (CCRT)
13. Toxicidad persistente relacionada con la terapia previa (NCI CTCAE v. 5.0 Grado > 1); sin embargo, son aceptables la alopecia, la neuropatía sensorial de grado ≤ 2 u otro grado ≤ 2 que no constituya un riesgo de seguridad según el criterio del investigador.
14. Neoplasias malignas que no sean la enfermedad en estudio dentro de los 5 años anteriores a la aleatorización, excepto aquellas con un riesgo insignificante de metástasis o muerte (como carcinoma in situ del cuello uterino tratado adecuadamente, cáncer de piel de células basales o de células escamosas, cáncer de próstata localizado o carcinoma ductal en situ)

15. Hipercalcemia no controlada (calcio ionizado > 1,5 mmol/l o calcio > 12 mg/dl o calcio sérico ajustado ≥ ULN) o hipercalcemia sintomática que requiere bifosfato o denosumab

    *Los pacientes sin antecedentes de hipercalcemia clínicamente significativa, que reciben bisfosfonato o denosumab de forma profiláctica son elegibles

    ** Los pacientes que reciben denosumab deben aceptar cambiar a bifosfato, y no están contraindicados para el uso de bifosfato son elegibles

16. Pacientes con infección viral activa que requieran tratamiento sistémico en la selección 1) Prueba positiva para infección por VIH 2) Hepatitis VHB activa: positivo para HBsAg y HBV-DNA, si HBsAg positivo pero HBV-DNA negativo durante la selección pueden participar en el estudio.3) Hepatitis VHC activa: positivo para anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC) y ARN del VHC. Pero el sujeto puede inscribirse con suero anti-VHC positivo y ARN del VHC negativo.
17. Pacientes con enfermedad autoinmune que requieran tratamiento en el momento de la selección (anexo 3. Lista de enfermedades autoinmunes)1) Pacientes con insuficiencia suprarrenal o pituitaria que requieran dosis fisiológicas de corticoides como tirosina, insulina. 2) Pacientes con leucoplasia, asma pediátrica resuelta, dermatitis atópica, diabetes tipo 1, hipotiroidismo debido a una enfermedad autoinmune que solo requiere terapia de reemplazo hormonal, psoriasis que no requiere tratamiento sistémico y otros estados de enfermedad en los que no se esperan recurrencias ni exacerbaciones a menos que haya una contribución externa. factores
18. Administración de una vacuna viva atenuada dentro de los 14 días anteriores a la aleatorización o anticipación de que se requerirá dicha vacuna viva atenuada durante el estudio.1) Sarampión, paperas, rubéola, varicela, fiebre amarilla, rabia, Bacillus Calmette-Guérin, BCG, herpes zoster, vacunas contra la fiebre tifoidea. 2) Las vacunas contra la influenza estacional en formulación inyectable generalmente no son vacunas vivas, por lo que están permitidas. Sin embargo, la vacuna contra la influenza intranasal, como Flumist®, es una vacuna viva atenuada, por lo que no está permitida.
19. Antecedentes de reacciones alérgicas, anafilácticas u otras reacciones de hipersensibilidad graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión
20. Infecciones graves dentro de las 2 semanas previas a la aleatorización, incluidas, entre otras, la hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave.
21. Trasplante alogénico previo de médula ósea o trasplante previo de órgano sólido
22. Tratamiento con medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluidos prednisona > 30 mg diarios, dexametasona > 5 mg o una dosis equivalente de corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y antagonistas del TNF-α, entre otros) en las 2 semanas previas a la aleatorización. 1) Pacientes que reciben medicación inmunosupresora en dosis bajas de forma aguda (p. prednisona diaria ≤ 30 mg o dexametasona diaria ≤ 5 mg) pueden inscribirse con la aprobación del monitor médico del estudio. 2) Se permite el uso de corticosteroides inhalados (p. ej., fluticasona para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica). 3) Se permite el uso de mineralocorticoides orales (por ejemplo, fludrocortisona para pacientes con hipotensión ortostática).
23. Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonitis (incluida la inducida por fármacos), neumonía organizada (es decir, bronquiolitis obliterante, neumonía organizada criptogénica, etc.) o evidencia de neumonitis activa * Se permiten antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de radiación (fibrosis).