Исследование по оценке эффективности и безопасности TJ107 у пациентов с лимфопенией и недавно диагностированной глиобластомой, прошедших стандартную параллельную химиолучевую терапию (CCRT)

Критерии включения:

1. Подписанная форма информированного согласия (ICF)
2. Возраст ≥ 18 лет и ≤70 лет.
3. Тотальная резекция, равная или превышающая 80% на основании данных послеоперационной МРТ, по сравнению с предоперационной МРТ (пациенты, требующие только биопсии, не подходят)
4. Пациенты с недавно диагностированной глиобластомой либо рентгенологически, либо патологически и прошедшие одновременную химиолучевую терапию (CCRT) с планами получения адъювантной терапии темозоломидом с целью излечения.
5. Адекватная гематологическая функция и функция органов-мишеней, определяемая следующими лабораторными результатами, полученными в течение 14 дней до рандомизации.1) Абсолютное количество лимфоцитов (ALC) ≤1×109/л. 2) Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5×109/л. 3) количество тромбоцитов ≥ 100×109/л (без переливания в течение 14 дней до цикла 1, день 1). 4) Гемоглобин ≥ 9 г/дл. Пациенты могут быть перелиты или могут получать эритропоэтическую терапию в соответствии с местными стандартами лечения. 5) Общий билирубин ≤ 1,5 × верхняя граница нормы (ВГН). 6) АСТ и АЛТ ≤ 3 × ВГН. 7) Щелочная фосфатаза ≤ 2,5 × ВГН (для пациентов с доказанным метастазированием в печень или кости допускается щелочная фосфатаза ≤ 5 × ВГН). 8) Альбумин сыворотки ≥ 2,5 г/дл. 9) Креатинин сыворотки ≤ 1,5 мг/дл. 10) Протромбиновое время (ПВ) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 × ВГН. Это относится только к пациентам, которые не получают терапевтических антикоагулянтов. Пациенты, получающие терапевтические антикоагулянты, должны получать стабильную дозу.
6. Оценка Карновского ≥ 60
7. Ожидаемая продолжительность жизни > 12 недель

8. Для женщин детородного возраста*: согласие воздерживаться от употребления наркотиков (воздерживаться от гетеросексуальных контактов) или использовать методы контрацепции, которые приводят к частоте неудач < 1% в год с даты информированного согласия по крайней мере в течение 3 месяцев после последней дозы исследования. наркотики. Для мужчин: согласие оставаться воздержанными (воздерживаться от гетеросексуальных контактов) или использовать меры контрацепции, а также согласие воздерживаться от донорства спермы, как определено ниже: с женщинами-партнерами детородного возраста или беременными женщинами-партнерами мужчины должны воздерживаться или использовать презерватив во время период лечения и в течение как минимум 3 месяцев после последней дозы исследуемого препарата (TJ107) и 6 месяцев после последней дозы темозоломида, чтобы избежать воздействия на эмбрион. Мужчины должны воздерживаться от донорства спермы в этот же период. Надежность полового воздержания следует оценивать в зависимости от продолжительности клинического исследования и предпочтительного и обычного образа жизни пациента. Периодическое воздержание и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.

   • Женщина имеет детородный потенциал, если она находится в постменархе, не достигла постменопаузального состояния (≥ 12 месяцев непрерывной аменореи без установленной причины, кроме менопаузы) и не подвергалась хирургической стерилизации (удалению яичников и/или матки).
   • Примеры методов контрацепции с частотой неудач < 1% в год включают двустороннюю перевязку маточных труб, мужскую стерилизацию и установленное надлежащее использование гормональных контрацептивов, подавляющих овуляцию, внутриматочных спиралей, высвобождающих гормоны, и медных внутриматочных спиралей.
   • Гормональные методы контрацепции должны быть дополнены барьерным методом плюс спермицид.
   • Надежность полового воздержания следует оценивать в зависимости от продолжительности клинического исследования и предпочтительного и обычного образа жизни пациента. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный или постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.

Критерий исключения:

1. Субъекты, получающие гипофракционированную лучевую терапию в течение 21 дня из-за клинического состояния
2. Мультифокальная глиома (≥3 поражений)
3. Пациенты с первичной мультиформной субтенториальной глиобластомой
4. Пациенты с признаками лептоменингеальной болезни
5. Пациенты, получающие лечение кортикостероидами, не имеют стабильной или уменьшающейся дозы в течение 14 дней до рандомизации.

6. Беременность, лактация или грудное вскармливание (при необходимости лактации или грудного вскармливания в период исследования)

   *Сывороточный тест на беременность для женщин детородного возраста (включая женщин, перенесших перевязку маточных труб) должен быть выполнен и задокументирован как отрицательный в течение 14 дней до рандомизации.

7. Серьезное сердечно-сосудистое заболевание, такое как сердечное заболевание Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (класс II или выше), инфаркт миокарда в течение предшествующих 3 месяцев, нестабильная аритмия и/или нестабильная стенокардия
8. Известное клинически значимое заболевание печени, включая активный вирусный, алкогольный или другой гепатит, цирроз и наследственное заболевание печени или текущее злоупотребление алкоголем
9. Плохо контролируемый сахарный диабет 2 типа, определяемый как скрининговый уровень гемоглобина A1C ≥ 8% или уровень глюкозы в плазме натощак ≥ 160 мг/дл (или 8,8 ммоль/л)
10. Ожидание необходимости серьезной хирургической процедуры (требующей общей анестезии) в течение периода исследования
11. Любые признаки тяжелых или неконтролируемых системных заболеваний, включая неконтролируемую гипертензию (определяемую артериальным давлением выше 150/90 мм рт. ст., несмотря на эффективное антигипертензивное лечение) и активный геморрагический диатез, которые, по мнению исследователя, делают нежелательным участие пациента в исследовании или что поставит под угрозу соблюдение протокола
12. Любая противораковая терапия, экспериментальная или одобренная, включая химиотерапию, иммунотерапию, генную терапию, противораковую вакцину, клеточную терапию, цитокины, гормональную терапию и/или лучевую терапию), полученная после стандартной одновременной химиолучевой терапии (CCRT)
13. Сохраняющаяся токсичность, связанная с предшествующей терапией (NCI CTCAE v. 5.0 Grade > 1); однако алопеция, сенсорная невропатия ≤ 2 степени или другая степень ≤ 2, не представляющая риска для безопасности, по мнению исследователя, допустимы.
14. Злокачественные новообразования, не являющиеся изучаемыми, в течение 5 лет до рандомизации, за исключением случаев с незначительным риском метастазирования или смерти (такие как адекватно леченная карцинома in situ шейки матки, базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи, локализованный рак предстательной железы или протоковая карцинома в место)

15. Неконтролируемая гиперкальциемия (ионизированный кальций > 1,5 ммоль/л или кальций > 12 мг/дл или скорректированный уровень кальция в сыворотке ≥ ВГН) или симптоматическая гиперкальциемия, требующая применения бисфосфата или деносумаба

    * Пациенты без истории клинически значимой гиперкальциемии, получающие бисфосфонат или деносумаб в профилактических целях, подходят.

    ** Пациенты, получающие деносумаб, должны согласиться на переход на бисфосфат, и им не противопоказано использование бисфосфата.

16. Пациенты с активной вирусной инфекцией, требующие системного лечения при скрининге 1) Положительный тест на ВИЧ-инфекцию 2) Активный гепатит В: положительный на HBsAg и HBV-ДНК, если HBsAg положительный, но HBV-ДНК отрицательный во время скрининга, могут участвовать в исследовании.3) Активный гепатит С: положительный результат на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) и РНК ВГС. Но субъект может быть зачислен с положительным анти-HCV в сыворотке и отрицательным по РНК HCV.
17. Пациенты с аутоиммунными заболеваниями, требующие лечения на момент скрининга (приложение 3. Перечень аутоиммунных заболеваний)1) Пациенты с надпочечниковой или гипофизарной недостаточностью, требующие физиологических доз кортикостероидов, таких как тирозин, инсулин. 2) Пациенты с лейкоплакией, разрешенной астмой у детей, атопическим дерматитом, диабетом 1 типа, гипотиреозом вследствие аутоиммунного заболевания, требующего только заместительной гормональной терапии, псориазом, не требующим системного лечения, и другими состояниями заболевания, при которых рецидивы или обострения не ожидаются, за исключением случаев внешнего воздействия. факторы
18. Введение живой аттенуированной вакцины в течение 14 дней до рандомизации или ожидания того, что такая живая аттенуированная вакцина потребуется во время исследования.1) Вакцины против кори, эпидемического паротита, краснухи, ветряной оспы, желтой лихорадки, бешенства, бациллы Кальметта-Герена, БЦЖ, опоясывающего герпеса, брюшного тифа. 2) Вакцина против сезонного гриппа в форме для инъекций, как правило, не является живой вакциной, поэтому разрешена. Тем не менее интраназальная вакцина против гриппа, такая как Flumist®, представляет собой аттенуированную живую вакцину, поэтому ее использование запрещено.
19. Тяжелые аллергические, анафилактические или другие реакции гиперчувствительности на химерные или гуманизированные антитела или слитые белки в анамнезе.
20. Тяжелые инфекции в течение 2 недель до рандомизации, включая, помимо прочего, госпитализацию по поводу осложнений инфекции, бактериемии или тяжелой пневмонии.
21. Предыдущая аллогенная трансплантация костного мозга или предшествующая трансплантация паренхиматозных органов
22. Лечение системными иммунодепрессантами (в том числе ежедневный прием преднизона > 30 мг, дексаметазона > 5 мг или эквивалентной дозы кортикостероидов, циклофосфамида, азатиоприна, метотрексата, талидомида и антагонистов ФНО-α, но не ограничиваясь ими) в течение 2 недель до рандомизации. 1) Пациенты, остро получающие низкие дозы иммунодепрессантов (например, суточная доза преднизолона ≤ 30 мг или суточная доза дексаметазона ≤ 5 мг) могут быть включены в исследование после одобрения медицинским наблюдателем исследования. 2) Разрешено использование ингаляционных кортикостероидов (например, флутиказона при хронической обструктивной болезни легких). 3) Допускается применение пероральных минералокортикоидов (например, флудрокортизона у больных с ортостатической гипотензией).
23. История идиопатического легочного фиброза, пневмонита (в том числе вызванного лекарствами), организующейся пневмонии (например, облитерирующего бронхиолита, криптогенной организующейся пневмонии и т. д.) или признаков активного пневмонита.