Uno studio per valutare l'efficacia e la sicurezza di TJ107 in pazienti linfopenici con glioblastoma di nuova diagnosi che hanno completato la chemioradioterapia simultanea standard (CCRT)

Criterio di inclusione:

1. Modulo di consenso informato firmato (ICF)
2. Età ≥ 18 anni e ≤70 anni.
3. Resezione totale lorda pari o superiore all'80% sulla base della risonanza magnetica post-operatoria, rispetto alla risonanza magnetica pre-operatoria (i pazienti che richiedono solo la biopsia non sono idonei)
4. Pazienti con nuova diagnosi di glioblastoma sia radiologicamente che patologicamente e hanno completato la chemio-radioterapia concomitante (CCRT) con piano per ricevere la terapia adiuvante con temozolomide con intento curativo
5. Adeguata funzionalità ematologica e degli organi terminali, definita dai seguenti risultati di laboratorio ottenuti entro 14 giorni prima della randomizzazione.1) Conta linfocitaria assoluta (ALC) ≤1×109/L. 2) Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5×109/L. 3) Conta piastrinica ≥ 100×109/L (senza trasfusione entro 14 giorni prima del Ciclo 1, Giorno 1). 4) Emoglobina ≥ 9 g/dL I pazienti possono essere trasfusi o possono ricevere un trattamento eritropoietico secondo lo standard di cura locale. 5) Bilirubina totale ≤ 1,5 × il limite superiore della norma (ULN). 6) AST e ALT ≤ 3 × ULN. 7) Fosfatasi alcalina ≤ 2,5 × ULN (per i soggetti con comprovate metastasi epatiche o ossee, è consentita la fosfatasi alcalina ≤ 5 × ULN). 8) Albumina sierica ≥ 2,5 g/dL. 9) Creatinina sierica ≤ 1,5 mg/dL. 10) Tempo di protrombina (PT) e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤ 1,5 × ULN. Questo vale solo per i pazienti che non ricevono anticoagulanti terapeutici. I pazienti che ricevono anticoagulanti terapeutici devono assumere una dose stabile
6. Punteggio di Karnofsky ≥ 60
7. Aspettativa di vita > 12 settimane

8. Per le donne in età fertile*: consenso a rimanere astinenti (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare metodi contraccettivi che si traducano in un tasso di fallimento <1% all'anno dalla data del consenso informato ad almeno 3 mesi dopo l'ultima dose dello studio droghe. Per gli uomini: consenso all'astinenza (astenersi da rapporti eterosessuali) o all'uso di misure contraccettive e accordo all'astensione dalla donazione di sperma, come definito di seguito: con le partner di sesso femminile in età fertile o le partner di sesso femminile in stato di gravidanza, gli uomini devono mantenere l'astinenza o utilizzare il preservativo durante periodo di trattamento e per almeno 3 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio (TJ107) e 6 mesi dopo l'ultima dose di temozolomide per evitare di esporre l'embrione. Gli uomini devono astenersi dal donare sperma durante questo stesso periodo. L'affidabilità dell'astinenza sessuale dovrebbe essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica e allo stile di vita preferito e abituale del paziente. L'astinenza periodica e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.

   • Una donna è potenzialmente fertile se è postmenarca, non ha raggiunto uno stato postmenopausale (≥ 12 mesi continuativi di amenorrea senza causa identificata diversa dalla menopausa) e non è stata sottoposta a sterilizzazione chirurgica (rimozione delle ovaie e/o dell'utero).
   • Esempi di metodi contraccettivi con un tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno includono la legatura bilaterale delle tube, la sterilizzazione maschile e l'uso corretto stabilito di contraccettivi ormonali che inibiscono l'ovulazione, dispositivi intrauterini a rilascio di ormoni e dispositivi intrauterini al rame.
   • I metodi contraccettivi ormonali devono essere integrati da un metodo di barriera più spermicida.
   • L'affidabilità dell'astinenza sessuale dovrebbe essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica e allo stile di vita preferito e abituale del paziente. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermia o metodi post-ovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili

Criteri di esclusione:

1. Soggetti sottoposti a radioterapia ipofrazionata per 21 giorni a causa delle condizioni cliniche
2. Glioma multifocale (≥3 lesioni)
3. Pazienti con glioblastoma multiforme subtentoriale primario
4. Pazienti con evidenza di malattia leptomeningea
5. I pazienti in trattamento con corticosteroidi non hanno una dose stabile o decrescente per 14 giorni prima della randomizzazione.

6. Gravidanza, allattamento o allattamento (con allattamento o allattamento richiesti durante il periodo di studio)

   *Il test di gravidanza su siero per le donne in età fertile (comprese le donne che hanno avuto una legatura delle tube) deve essere eseguito e documentato come negativo entro 14 giorni prima della randomizzazione

7. Malattie cardiovascolari significative, come malattie cardiache della New York Heart Association (classe II o superiore), infarto del miocardio nei 3 mesi precedenti, aritmie instabili e/o angina instabile
8. Malattia epatica clinicamente significativa nota, inclusa epatite virale attiva, alcolica o di altro tipo, cirrosi e malattia epatica ereditaria o abuso di alcol in corso
9. Diabete mellito di tipo 2 scarsamente controllato definito come screening dell'emoglobina A1C ≥ 8% o glicemia a digiuno ≥ 160 mg/dL (o 8,8 mmol/L)
10. Previsione della necessità di una procedura chirurgica maggiore (che richiede anestesia generale) durante il periodo di studio
11. Qualsiasi evidenza di malattie sistemiche gravi o non controllate, inclusa l'ipertensione incontrollata (definita da una pressione arteriosa superiore a 150/90 mmHg nonostante efficaci trattamenti antipertensivi) e diatesi emorragiche attive, che a giudizio dello sperimentatore rende indesiderabile per il paziente partecipare allo studio o che metterebbe a repentaglio il rispetto del protocollo
12. Qualsiasi terapia antitumorale, sperimentale o approvata, inclusa chemioterapia, immunoterapia, terapia genica, vaccino antitumorale, terapia cellulare, citochine, terapia ormonale e/o radioterapia) ricevuta dopo chemio-radioterapia concomitante standard (CCRT)
13. Tossicità persistente correlata alla terapia precedente (NCI CTCAE v. 5.0 Grado > 1); tuttavia, sono accettabili alopecia, neuropatia sensoriale di Grado ≤ 2 o altro Grado ≤ 2 che non costituisca un rischio per la sicurezza in base al giudizio dello sperimentatore
14. Neoplasie diverse dalla malattia in studio nei 5 anni precedenti la randomizzazione, ad eccezione di quelle con un rischio trascurabile di metastasi o morte (come carcinoma in situ della cervice adeguatamente trattato, carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose, carcinoma prostatico localizzato o carcinoma duttale in posto)

15. Ipercalcemia non controllata (calcio ionizzato > 1,5 mmol/L o calcio > 12 mg/dL o calcio sierico aggiustato ≥ ULN) o ipercalcemia sintomatica che richiede bisfosfato o denosumab

    *Pazienti senza storia di ipercalcemia clinicamente significativa, che ricevono bifosfonati o denosumab profilatticamente sono ammissibili

    ** I pazienti che ricevono Denosumab devono accettare di passare al bisfosfato e non sono controindicati per l'uso di bisfosfato

16. Pazienti con infezione virale attiva che richiedono trattamento sistemico allo screening 1) Test positivo per infezione da HIV 2) Epatite HBV attiva: positivi per HBsAg e HBV-DNA, se HBsAg positivi ma HBV-DNA negativi durante lo screening possono partecipare allo studio.3) Epatite attiva da HCV: positivo per l'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) e per l'RNA dell'HCV. Ma il soggetto può essere arruolato con siero anti-HCV positivo e HCV RNA negativo.
17. Pazienti con malattia autoimmune che richiedono un trattamento al momento dello screening (appendice 3. Elenco delle malattie autoimmuni)1) Pazienti con insufficienza surrenalica o ipofisaria che richiedono una dose fisiologica di corticosteroidi come tirosina, insulina. 2) Pazienti con leucoplachia, asma pediatrico risolto, dermatite atopica, diabete di tipo 1, ipotiroidismo dovuto a malattia autoimmune che richiede solo terapia ormonale sostitutiva, psoriasi che non richiede trattamento sistemico e altri stati patologici per i quali non sono previste recidive o riacutizzazioni a meno che non vi sia un contributo esterno fattori
18. Somministrazione di un vaccino vivo attenuato entro 14 giorni prima della randomizzazione o previsione che tale vaccino vivo attenuato sarà richiesto durante lo studio.1) Vaccini contro morbillo, parotite, rosolia, varicella, febbre gialla, rabbia, Bacillus Calmette-Guérin, BCG, herpes zoster, tifo. 2) I vaccini contro l'influenza stagionale in formulazione iniettabile generalmente non sono vaccini vivi, quindi sono consentiti. Tuttavia, il vaccino influenzale intranasale come Flumist® è un vaccino vivo attenuato, quindi non è consentito
19. Anamnesi di gravi reazioni allergiche, anafilattiche o di altra ipersensibilità agli anticorpi chimerici o umanizzati o alle proteine ​​di fusione
20. Infezioni gravi nelle 2 settimane precedenti la randomizzazione, incluso ma non limitato al ricovero in ospedale per complicanze di infezione, batteriemia o polmonite grave
21. Precedente trapianto allogenico di midollo osseo o precedente trapianto di organi solidi
22. Trattamento con farmaci immunosoppressori sistemici (inclusi prednisone giornaliero > 30 mg, desametasone > 5 mg o dose equivalente di corticosteroidi, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e antagonisti del TNF-α ma non limitato a) entro 2 settimane prima della randomizzazione. 1) Pazienti che ricevono farmaci immunosoppressivi a basso dosaggio (ad es. prednisone giornaliero ≤ 30 mg o desametasone giornaliero ≤ 5 mg) possono essere arruolati previa approvazione del monitor medico dello studio. 2) È consentito l'uso di corticosteroidi per via inalatoria (ad es. fluticasone per la broncopneumopatia cronica ostruttiva). 3) E' consentito l'uso di mineralcorticoidi orali (es. fludrocortisone per pazienti con ipotensione ortostatica).
23. Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite (inclusa quella indotta da farmaci), polmonite organizzativa (ad es. bronchiolite obliterante, polmonite organizzativa criptogenetica, ecc.) o evidenza di polmonite attiva * È consentita l'anamnesi di polmonite da radiazioni nel campo di radiazioni (fibrosi).