Studie k hodnocení účinnosti a bezpečnosti TJ107 u lymfopenických pacientů s nově diagnostikovaným glioblastomem, kteří absolvovali standardní souběžnou chemoradioterapii (CCRT)

Kritéria pro zařazení:

1. Podepsaný formulář informovaného souhlasu (ICF)
2. Věk ≥ 18 let a ≤ 70 let.
3. Celková celková resekce rovná nebo větší než 80 % na základě pooperační MRI ve srovnání s předoperační MRI (nevhodní nejsou pacienti vyžadující pouze biopsii)
4. Pacienti nově diagnostikovaný glioblastomem buď radiologicky nebo patologicky a dokončili souběžnou chemo-radioterapii (CCRT) s plánem adjuvantní léčby temozolomidem s kurativním záměrem
5. Přiměřená hematologická funkce a funkce koncových orgánů, definovaná následujícími laboratorními výsledky získanými během 14 dnů před randomizací.1) Absolutní počet lymfocytů (ALC) ≤1×109/l. 2) Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5×109/l. 3) Počet krevních destiček ≥ 100×109/l (bez transfuze během 14 dnů před cyklem 1, dnem 1). 4) Hemoglobin ≥ 9 g/dl Pacienti mohou dostat transfuzi nebo mohou dostat erytropoetickou léčbu podle místního standardu péče. 5) Celkový bilirubin ≤ 1,5 × horní hranice normy (ULN). 6) AST a ALT ≤ 3 × ULN. 7) Alkalická fosfatáza ≤ 2,5 × ULN (U subjektu s prokázanou jaterní nebo kostní metastázou je povolena alkalická fosfatáza ≤ 5 × ULN). 8) Sérový albumin ≥ 2,5 g/dl. 9) Sérový kreatinin ≤ 1,5 mg/dl. 10) Protrombinový čas (PT) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 × ULN. To platí pouze pro pacienty, kteří nedostávají terapeutickou antikoagulaci. Pacienti užívající terapeutickou antikoagulaci by měli mít stabilní dávku
6. Karnofského skóre ≥ 60
7. Předpokládaná délka života > 12 týdnů

8. Pro ženy ve fertilním věku*: souhlas s tím, že zůstanou abstinovat (zdrží se heterosexuálního styku) nebo budou používat antikoncepční metody, které vedou k míře selhání < 1 % ročně od data informovaného souhlasu do alespoň 3 měsíců po poslední dávce studie drogy. Pro muže: souhlas zůstat abstinent (zdržet se heterosexuálního styku) nebo používat antikoncepční opatření a souhlas zdržet se darování spermatu, jak je definováno níže: S partnerkami ve fertilním věku nebo těhotnými partnerkami musí muži zůstat abstinovat nebo používat kondom během léčebné období a po dobu alespoň 3 měsíců po poslední dávce studijní léčby (TJ107) a 6 měsíců po poslední dávce temozolomidu, aby se zabránilo expozici embrya. Muži se během stejného období musí zdržet darování spermatu. Spolehlivost sexuální abstinence by měla být hodnocena ve vztahu k délce klinické studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu pacienta. Pravidelná abstinence a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.

   • Žena je v plodném věku, pokud je postmenarcheální, nedosáhla postmenopauzálního stavu (≥ 12 nepřetržitých měsíců amenorey bez jiné identifikované příčiny než menopauza) a nepodstoupila chirurgickou sterilizaci (odstranění vaječníků a/nebo dělohy).
   • Příklady antikoncepčních metod s mírou selhání < 1 % ročně zahrnují bilaterální podvázání vejcovodů, mužskou sterilizaci a zavedené správné používání hormonální antikoncepce, která inhibuje ovulaci, nitroděložní tělíska uvolňující hormony a měděná nitroděložní tělíska.
   • Hormonální antikoncepční metody musí být doplněny o bariérovou metodu plus spermicid.
   • Spolehlivost sexuální abstinence by měla být hodnocena ve vztahu k délce klinické studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu pacienta. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulace, symptotermální nebo postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce

Kritéria vyloučení:

1. Subjekty dostávající 21denní hypofrakcionovanou radioterapii kvůli klinickému stavu
2. Multifokální gliom (≥3 léze)
3. Pacienti s primárním multiformním subtentoriálním glioblastomem
4. Pacienti, kteří mají známky leptomeningeálního onemocnění
5. Pacienti léčení kortikosteroidy nemají stabilní nebo klesající dávku po dobu 14 dnů před randomizací.

6. Těhotenství, kojení nebo kojení (s laktací nebo kojením během období studie)

   *Sérový těhotenský test u žen ve fertilním věku (včetně žen, které měly podvázání vejcovodů) musí být proveden a zdokumentován jako negativní do 14 dnů před randomizací

7. Významné kardiovaskulární onemocnění, jako je srdeční onemocnění New York Heart Association (třída II nebo vyšší), infarkt myokardu během předchozích 3 měsíců, nestabilní arytmie a/nebo nestabilní angina pectoris
8. Známé klinicky významné onemocnění jater, včetně aktivní virové, alkoholické nebo jiné hepatitidy, cirhózy a dědičného onemocnění jater nebo současného zneužívání alkoholu
9. Špatně kontrolovaný diabetes mellitus 2. typu definovaný jako screeningový hemoglobin A1C ≥ 8 % nebo plazmatická glukóza nalačno ≥ 160 mg/dl (nebo 8,8 mmol/l)
10. Předvídání potřeby velkého chirurgického zákroku (vyžadujícího celkovou anestezii) během období studie
11. Jakékoli známky závažných nebo nekontrolovaných systémových onemocnění, včetně nekontrolované hypertenze (definované krevním tlakem vyšším než 150/90 mmHg navzdory účinné antihypertenzní léčbě) a aktivní krvácivé diatézy, které podle názoru zkoušejícího činí pro pacienta nežádoucí účast ve studii nebo což by ohrozilo dodržování protokolu
12. Jakákoli protirakovinná terapie, ať už zkoumaná nebo schválená, včetně chemoterapie, imunoterapie, genové terapie, vakcíny proti rakovině, buněčné terapie, cytokinů, hormonální terapie a/nebo radioterapie) přijatá po standardní souběžné chemoradioterapii (CCRT)
13. Přetrvávající toxicita související s předchozí léčbou (NCI CTCAE v. 5.0 stupeň > 1); avšak alopecie, senzorická neuropatie stupně ≤ 2 nebo jiný stupeň ≤ 2 nepředstavující bezpečnostní riziko na základě posouzení zkoušejícího jsou přijatelné
14. Malignity jiné než studované onemocnění během 5 let před randomizací, s výjimkou těch se zanedbatelným rizikem metastáz nebo úmrtí (jako je adekvátně léčený karcinom in situ děložního čípku, bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže, lokalizovaný karcinom prostaty nebo duktální karcinom v situ)

15. Nekontrolovaná hyperkalcémie (ionizovaný vápník > 1,5 mmol/l nebo vápník > 12 mg/dl nebo upravený sérový vápník ≥ ULN) nebo symptomatická hyperkalcémie vyžadující bisfosfát nebo denosumab

    *Vhodní jsou pacienti bez anamnézy klinicky významné hyperkalcémie, kteří profylakticky dostávají bisfosfonát nebo denosumab

    ** Pacienti, kteří dostávají denosumab, by měli souhlasit s přechodem na bisfosfát, přičemž použití bisfosfátu není kontraindikováno.

16. Pacienti s aktivní virovou infekcí vyžadující systémovou léčbu při screeningu 1) Pozitivní test na HIV infekci 2) Aktivní HBV hepatitida: pozitivní na HBsAg a HBV-DNA, pokud je HBsAg pozitivní, ale HBV-DNA negativní během screeningu, mohou se studie zúčastnit.3) Aktivní HCV hepatitida: pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) a HCV RNA. Ale subjekt může být zařazen se sérem anti-HCV pozitivním a HCV RNA negativním.
17. Pacienti s autoimunitním onemocněním vyžadujícím léčbu v době screeningu (příloha 3. Seznam autoimunitních onemocnění)1) Pacienti s nedostatečností nadledvin nebo hypofýzy vyžadující fyziologickou dávku kortikosteroidů, jako je tyrosin, inzulín. 2) Pacienti s leukoplakií, vyřešeným dětským astmatem, atopickou dermatitidou, diabetem 1. typu, hypotyreózou způsobenou autoimunitním onemocněním vyžadujícím pouze hormonální substituční léčbu, psoriázou nevyžadující systémovou léčbu a jiným stavem onemocnění, u kterého se neočekává recidiva ani exacerbace, pokud nepřispívají zvenčí faktory
18. Podání živé oslabené vakcíny do 14 dnů před randomizací nebo před očekáváním, že taková živá atenuovaná vakcína bude během studie vyžadována.1) Spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice, žlutá zimnice, vzteklina, Bacillus Calmette-Guérin, BCG, herpes zoster, tyfus. 2) Vakcíny proti sezónní chřipce v injekční formě obecně nejsou živé vakcíny, a proto jsou povoleny. Přesto je intranazální vakcína proti chřipce, jako je Flumist®, oslabená živá vakcína, proto není povolena
19. Závažné alergické, anafylaktické nebo jiné reakce z přecitlivělosti na chimérické nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny v anamnéze
20. Závažné infekce během 2 týdnů před randomizací, včetně, ale bez omezení, hospitalizace pro komplikace infekce, bakteriémie nebo těžké pneumonie
21. Předchozí alogenní transplantace kostní dřeně nebo předchozí transplantace pevných orgánů
22. Léčba systémovými imunosupresivními léky (včetně denního prednisonu > 30 mg, dexametazonu > 5 mg nebo ekvivalentní dávky kortikosteroidu, cyklofosfamidu, azathioprinu, methotrexátu, thalidomidu a antagonistů TNF-α, ale bez omezení na ně) během 2 týdnů před randomizací. 1) Pacienti, kteří akutně dostávají nízkou dávku imunosupresivních léků (např. denní prednison ≤ 30 mg nebo denní dexamethason ≤ 5 mg) mohou být zařazeni po schválení lékařským monitorem studie. 2) Použití inhalačních kortikosteroidů (např. flutikason pro chronickou obstrukční plicní nemoc) je povoleno. 3) Použití perorálních mineralokortikoidů (např. fludrokortison u pacientů s ortostatickou hypotenzí) je povoleno.
23. Anamnéza idiopatické plicní fibrózy, pneumonitidy (včetně vyvolané léky), organizující se pneumonie (tj. obliterující bronchiolitis, kryptogenní organizující se pneumonie atd.) nebo prokázaná aktivní pneumonitida * Anamnéza radiační pneumonitidy v radiačním poli (fibróza) je povolena."