Um estudo para avaliar a eficácia e a segurança do TJ107 em pacientes linfopênicos com glioblastoma recém-diagnosticado que concluíram a quimiorradioterapia padrão concomitante (CCRT)

Critério de inclusão:

1. Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) assinado
2. Idade ≥ 18 anos e ≤70 anos.
3. Ressecção total bruta igual ou superior a 80% com base na ressonância magnética pós-operatória, em comparação com a ressonância magnética pré-operatória (pacientes que requerem apenas biópsia não são elegíveis)
4. Pacientes recentemente diagnosticados com glioblastoma radiologicamente ou patologicamente e completaram quimiorradioterapia (CCRT) concomitante com plano para receber terapia adjuvante de temozolomida com intenção curativa
5. Função hematológica e de órgão-alvo adequada, definida pelos seguintes resultados laboratoriais obtidos até 14 dias antes da randomização.1) Contagem absoluta de linfócitos (ALC) ≤1×109/L. 2) Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5×109/L. 3) Contagem de plaquetas ≥ 100×109/L (sem transfusão nos 14 dias anteriores ao Ciclo 1, Dia 1). 4) Hemoglobina ≥ 9 g/dL Os pacientes podem ser transfundidos ou receber tratamento eritropoiético de acordo com o padrão de atendimento local. 5) Bilirrubina total ≤ 1,5 × o limite superior da normalidade (LSN). 6) AST e ALT ≤ 3 × LSN. 7) Fosfatase alcalina ≤ 2,5 × LSN (para indivíduos com metástase hepática ou óssea comprovada, fosfatase alcalina ≤ 5 × LSN é permitida). 8) Albumina sérica ≥ 2,5 g/dL. 9) Creatinina sérica ≤ 1,5 mg/dL. 10) Tempo de protrombina (TP) e tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤ 1,5 × LSN. Isso se aplica apenas a pacientes que não estão recebendo anticoagulação terapêutica. Os pacientes que recebem anticoagulação terapêutica devem estar em uma dose estável
6. Pontuação de Karnofsky ≥ 60
7. Expectativa de vida > 12 semanas

8. Para mulheres com potencial para engravidar*: concordância em permanecer abstinente (abster-se de relações sexuais heterossexuais) ou usar métodos contraceptivos que resultem em uma taxa de falha < 1% ao ano a partir da data do consentimento informado até pelo menos 3 meses após a última dose do estudo drogas. Para os homens: concordância em permanecer abstinente (abster-se de relações heterossexuais) ou usar medidas contraceptivas, e concordância em não doar esperma, conforme definido abaixo: Com parceiras com potencial para engravidar ou parceiras grávidas, os homens devem permanecer abstinentes ou usar preservativo durante o período de tratamento e por pelo menos 3 meses após a última dose do tratamento do estudo (TJ107) e 6 meses após a última dose de temozolomida para evitar a exposição do embrião. Os homens devem abster-se de doar esperma durante este mesmo período. A confiabilidade da abstinência sexual deve ser avaliada em relação à duração do ensaio clínico e ao estilo de vida preferido e usual do paciente. Abstinência periódica e retirada não são métodos aceitáveis ​​de contracepção.

   • Uma mulher está em idade fértil se está na pós-menarca, não atingiu o estado pós-menopausa (≥ 12 meses contínuos de amenorréia sem causa identificada além da menopausa) e não foi submetida a esterilização cirúrgica (remoção dos ovários e/ou útero).
   • Exemplos de métodos anticoncepcionais com taxa de falha < 1% ao ano incluem laqueadura bilateral de trompas, esterilização masculina e uso adequado estabelecido de anticoncepcionais hormonais que inibem a ovulação, dispositivos intrauterinos liberadores de hormônios e dispositivos intrauterinos de cobre.
   • Os métodos anticoncepcionais hormonais devem ser complementados por um método de barreira mais espermicida.
   • A confiabilidade da abstinência sexual deve ser avaliada em relação à duração do ensaio clínico e ao estilo de vida preferido e usual do paciente. Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos ou pós-ovulação) e retirada não são métodos de contracepção aceitáveis

Critério de exclusão:

1. Indivíduos recebendo 21 dias de radioterapia hipofracionada devido à condição clínica
2. Glioma multifocal (≥3 lesões)
3. Pacientes com glioblastoma multiforme subtentorial primário
4. Pacientes com evidência de doença leptomeníngea
5. Os pacientes em tratamento com corticosteroides não têm uma dose estável ou decrescente por 14 dias antes da randomização.

6. Gravidez, lactação ou amamentação (com lactação ou amamentação necessária durante o período do estudo)

   *Teste de gravidez sérico para mulheres com potencial para engravidar (incluindo mulheres que fizeram laqueadura tubária) deve ser realizado e documentado como negativo dentro de 14 dias antes da randomização

7. Doença cardiovascular significativa, como doença cardíaca da New York Heart Association (Classe II ou superior), infarto do miocárdio nos últimos 3 meses, arritmias instáveis ​​e/ou angina instável
8. Doença hepática clinicamente significativa conhecida, incluindo hepatite ativa viral, alcoólica ou outra, cirrose e doença hepática hereditária ou abuso atual de álcool
9. Diabetes mellitus tipo 2 mal controlado definido como uma triagem de hemoglobina A1C ≥ 8% ou glicose plasmática em jejum ≥ 160 mg/dL (ou 8,8 mmol/L)
10. Antecipação da necessidade de um grande procedimento cirúrgico (que requer anestesia geral) durante o período do estudo
11. Qualquer evidência de doenças sistêmicas graves ou não controladas, incluindo hipertensão não controlada (definida por pressão arterial superior a 150/90 mmHg, apesar dos tratamentos anti-hipertensivos eficazes) e diáteses hemorrágicas ativas, que na opinião do investigador tornem indesejável a participação do paciente no estudo ou o que comprometeria o cumprimento do protocolo
12. Qualquer terapia anticancerígena, seja experimental ou aprovada, incluindo quimioterapia, imunoterapia, terapia genética, vacina contra o câncer, terapia celular, citocinas, terapia hormonal e/ou radioterapia) recebida após quimiorradioterapia concomitante padrão (CCRT)
13. Toxicidade persistente relacionada à terapia anterior (NCI CTCAE v. 5.0 Grau > 1); no entanto, alopecia, neuropatia sensorial Grau ≤ 2 ou outro Grau ≤ 2 que não constitua um risco de segurança com base no julgamento do investigador são aceitáveis
14. Malignidades diferentes da doença em estudo dentro de 5 anos antes da randomização, exceto aquelas com risco insignificante de metástase ou morte (como carcinoma in situ do colo do útero adequadamente tratado, câncer de pele de células basais ou escamosas, câncer de próstata localizado ou carcinoma ductal em situ)

15. Hipercalcemia não controlada (Cálcio ionizado > 1,5 mmol/L ou Cálcio > 12 mg/dL ou Cálcio sérico ajustado ≥ LSN) ou hipercalcemia sintomática requerendo bisfosfato ou denosumabe

    *Pacientes sem história de hipercalcemia clinicamente significativa, recebendo bisfosfonato ou denosumabe profilaticamente são elegíveis

    ** Os pacientes que recebem denosumabe devem concordar em mudar para bisfosfato e não contraindicados para o uso de bisfosfato são elegíveis

16. Pacientes com infecção viral ativa que requerem tratamento sistêmico na triagem 1) Teste positivo para infecção por HIV 2) Hepatite HBV ativa: positivo para HBsAg e HBV-DNA, se HBsAg positivo, mas negativo para HBV-DNA durante a triagem podem participar do estudo.3) Hepatite HCV ativa: positivo para anticorpo do vírus da hepatite C (HCV) e RNA do HCV. Mas o sujeito pode ser inscrito com soro anti-HCV positivo e HCV RNA negativo.
17. Pacientes com doença autoimune que requerem tratamento no momento da triagem (apêndice 3. Lista de doenças autoimunes)1) Pacientes com insuficiência adrenal ou hipofisária que requerem dose fisiológica de corticosteroide, como tirosina, insulina. 2) Pacientes com leucoplasia, asma pediátrica resolvida, dermatite atópica, diabético tipo 1, hipotireoidismo devido a doença autoimune que requer apenas terapia de reposição hormonal, psoríase que não requer tratamento sistêmico e outro estado de doença em que a recorrência ou exacerbações não são esperadas, a menos que haja contribuição externa fatores
18. Administração de uma vacina viva atenuada dentro de 14 dias antes da randomização ou antecipação de que tal vacina viva atenuada será necessária durante o estudo.1) Vacinas contra sarampo, caxumba, rubéola, varicela, febre amarela, raiva, bacilo Calmette-Guérin, BCG, herpes zoster, febre tifóide. 2) A vacina contra influenza sazonal em formulação de injeção geralmente não é uma vacina viva, portanto, é permitida. No entanto, a vacina intranasal contra influenza, como Flumist®, é uma vacina viva atenuada, portanto, não é permitida
19. História de reações alérgicas graves, anafiláticas ou outras reações de hipersensibilidade a anticorpos quiméricos ou humanizados ou proteínas de fusão
20. Infecções graves dentro de 2 semanas antes da randomização, incluindo, entre outros, hospitalização por complicações de infecção, bacteremia ou pneumonia grave
21. Transplante de medula óssea alogênico prévio ou transplante de órgão sólido prévio
22. Tratamento com medicamentos imunossupressores sistêmicos (incluindo prednisona diária > 30 mg, dexametasona > 5 mg ou dose equivalente de corticosteroide, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e antagonistas do TNF-α, mas não limitados a) dentro de 2 semanas antes da randomização. 1) Pacientes que recebem agudamente medicação imunossupressora de baixa dose (por exemplo, prednisona diária ≤ 30 mg ou dexametasona diária ≤ 5 mg) podem ser inscritos mediante aprovação do monitor médico do estudo. 2) É permitido o uso de corticosteroides inalatórios (por exemplo, fluticasona para doença pulmonar obstrutiva crônica). 3) O uso de mineralocorticóides orais (por exemplo, fludrocortisona para pacientes com hipotensão ortostática) é permitido.
23. História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonite (incluindo induzida por drogas), pneumonia em organização (isto é, bronquiolite obliterante, pneumonia em organização criptogênica etc.)