El estudio KHENEREXT

Criterios de inclusión:

1. Hombres y mujeres de 18 años o más en la selección.
2. Capacidad y disposición para proporcionar un consentimiento informado por escrito antes de las evaluaciones de detección.
3. Haber cumplido con todos los criterios de inclusión y exclusión y haber completado el período de tratamiento completo del estudio KH176-202.
4. Salud física y mental apropiada para la enfermedad según lo establecido en la evaluación mediante historial médico, examen físico, ECG y registro de signos vitales, y resultados de pruebas de química clínica y hematología según lo juzgue el investigador.
5. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo objetivada (FEVI) ≥45 % (ecocardiografía u otra).
6. Grosor de la pared del ventrículo izquierdo (VI) ≤15 mm.
7. Dilatación de la aurícula izquierda ≤ 40 ml/m2. Nota: No es necesario probar los parámetros del VI (criterios n.° 5, n.° 6, n.° 7) si se dispone de resultados favorables de ecocardiografía (o de otro tipo) con fecha inferior a 13 meses antes de la selección.

8. Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a utilizar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante todo el estudio, es decir, anticonceptivos hormonales combinados (que contienen estrógeno y progestágeno) orales, intravaginales o transdérmicos asociados con la inhibición de la ovulación; anticonceptivos orales, inyectables o implantables con progestágeno solo anticoncepción asociada con la inhibición de la ovulación; uso de un dispositivo intrauterino; un sistema intrauterino de liberación de hormonas, oclusión tubárica bilateral y vasectomía de la pareja. Cualquier método anticonceptivo hormonal debe complementarse con un método de barrera (preferiblemente preservativo masculino). La pareja vasectomizada se considera un método anticonceptivo altamente efectivo siempre que la pareja sea la única pareja sexual del sujeto y que la pareja vasectomizada haya recibido una evaluación médica del éxito quirúrgico. La abstinencia sexual se considera un método altamente efectivo solo si se define como abstenerse de tener relaciones heterosexuales durante todo el período de riesgo asociado con los tratamientos del estudio. La fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y habitual del sujeto. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos, posteriores a la ovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.

   Nota 1: Los métodos de planificación familiar natural, el condón femenino, el capuchón cervical o el diafragma no se consideran métodos anticonceptivos adecuados en el contexto de este estudio.

   Nota 2: Para no ser consideradas en edad fértil, las posibles mujeres deben ser posmenopáusicas durante al menos dos años o haber sido esterilizadas quirúrgicamente (ligadura de trompas bilateral, histerectomía u ovariectomía bilateral) durante al menos 6 meses antes de la selección.

   Nota 3: Se ha demostrado que KH176 no es genotóxico según la prueba de Ames, la prueba de aberración cromosómica y la prueba de micronúcleos in vivo. Además, es extremadamente improbable una exposición sistémica apreciable a partir de la exposición a (~2,5 ml) de semen. Sin embargo, hasta que los estudios de toxicología reproductiva hayan confirmado que KH176 no afecta negativamente la reproducción normal en machos y hembras adultos, además de causar toxicidad en el desarrollo de la descendencia, se deben seguir las siguientes precauciones anticonceptivas:

   • los sujetos masculinos con parejas femeninas en edad fértil deben estar dispuestos a usar condones durante todo el estudio.
   • Las parejas femeninas en edad fértil de los sujetos masculinos deben estar dispuestas a utilizar métodos anticonceptivos adecuados durante todo el estudio, es decir, un método anticonceptivo hormonal (píldora, anillo vaginal, parche, implante, dispositivo intrauterino inyectable con medicación hormonal) o un dispositivo intrauterino.
9. Capaz de cumplir con los requisitos del estudio, incluida la deglución del medicamento del estudio.

Criterio de exclusión:

Para ser elegible para participar en este estudio, un sujeto no debe cumplir con ninguno de los siguientes criterios:

1. Cirugía del tracto gastrointestinal que podría interferir con la absorción.
2. Tratamiento con un producto en investigación (excepto KH176) dentro de los 3 meses o 5 veces la vida media del producto en investigación (lo que sea más largo) antes de la primera dosis del medicamento del estudio.
3. Historial documentado de taquicardia ventricular (FC>110 latidos/min), carga de PVC ≥5% o bloqueo AV Mobitz II diurno en cualquiera de las evaluaciones de Holter en el estudio KH176-202 o en el historial médico.
4. Antecedentes de insuficiencia cardíaca aguda, antecedentes (familiares) de síncope inexplicable o síndrome congénito de QT largo y corto o muerte súbita.

5. Laboratorio anormal clínicamente relevante, signos vitales o salud física o mental; e) Aspartato aminotransferasa (ASAT) o alanina aminotransferasa (ALAT) > 3 x límite superior normal (ULN) o bilirrubina > 3 x ULN en la selección. Si un paciente tiene ASAT o ALAT > 3 x ULN pero < 3,5 x ULN, se permite la reevaluación a discreción del investigador.

   f) Tasa de filtración glomerular estimada ≤ 60 ml/min según la fórmula CKD-EPI en el cribado.

   g) Presión arterial sistólica > 150 mmHg en la selección o al inicio. h) Todos los demás parámetros clínicamente relevantes en la selección o al inicio según lo juzgue el investigador.

6. ECG anormal clínicamente relevante o funcionamiento cardíaco, definido como elevación del segmento ST > 1 mm en I, II, III, aVL, aVF, V3, V4, V5, V6; > 2 mm en V1, V2; QTc medio de registro de ECG por triplicado > 450 ms para sujetos masculinos; QTc medio de registro de ECG triplicado > 470 ms para sujetos femeninos (lectura de diagrama), inversión T-top en > 1 derivación consecutiva.
7. Hiperpotasemia sérica (> 5,0 mEq/L).
8. Hipopotasemia sérica (< 3,5 mEq/L).
9. Antecedentes de cardiopatía isquémica.
10. Insuficiencia cardíaca sintomática.
11. Aorta clínicamente relevante y/o defecto valvular mitralis según lo juzgado por el investigador.
12. Embarazo o lactancia (mujeres).
13. Antecedentes de hipersensibilidad o idiosincrasia a cualquiera de los componentes del fármaco en investigación.
14. Antecedentes médicos de abuso de drogas (drogas ilegales como cannabinoides, anfetaminas, cocaína, opiáceos o uso problemático de medicamentos recetados como benzodiazepinas, opiáceos).

15. El uso de cualquiera de los siguientes medicamentos y/o suplementos dentro de las 4 semanas o 5 veces la vida media (lo que sea más largo) antes de la primera dosis del medicamento del estudio:

    1. (multi)vitaminas, coenzima Q10, vitamina E, riboflavina y suplementos antioxidantes (incluidos, entre otros, idebenona/EPI-743, mitoQ o nombres alternativos para productos similares); a menos que esté estable durante al menos un mes antes de la primera dosis y permanezca estable durante todo el estudio.

    2. cualquier medicamento que influya negativamente en el funcionamiento mitocondrial (incluidos, entre otros, ácido valproico, glitazonas, estatinas, antivirales, amiodarona y medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE)), a menos que se mantenga estable durante al menos un mes antes de la primera dosis y el resto estable durante todo el estudio.

       Nota: por lo tanto, mitoQ y cualquier medicamento que influya negativamente en el funcionamiento mitocondrial están permitidos siempre que la dosis haya sido estable durante al menos un mes antes de la primera dosis y permanezca estable durante todo el estudio.

    3. cualquier inhibidor potente del citocromo P450 (CYP)3A4 (todos los 'conazoles-antifúngicos', antivirales contra el VIH, pomelo).
    4. inductores potentes de CYP3A4 (incluidos antivirales contra el VIH, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifampicina, hierba de San Juan, pioglitazona, troglitazona).
    5. cualquier medicamento que se sepa que afecta la repolarización cardíaca, a menos que el intervalo QTc en la selección sea normal durante un tratamiento estable durante un período de dos semanas, o 5 vidas medias del medicamento y su(s) metabolito(s) principal(es), el período que sea más corto (todos los anti- psicóticos, varios antidepresivos, p. nor-/amitriptilina, fluoxetina, antieméticos: domperidona, granisetrón, ondansetrón). Para obtener una lista completa, consulte https://crediblemeds.org.
    6. cualquier medicamento metabolizado por CYP3A4 con un ancho terapéutico estrecho