Исследование KHENEREXT

Критерии включения:

1. Мужчины и женщины в возрасте 18 лет и старше на скрининге.
2. Способность и готовность предоставить письменное информированное согласие до проведения скрининговых оценок.
3. После выполнения всех критериев включения и исключения и завершения полного периода лечения в исследовании KH176-202.
4. Соответствующее заболеванию физическое и психическое здоровье, установленное при скрининге на основе истории болезни, физического осмотра, записи ЭКГ и основных показателей жизнедеятельности, а также результатов клинической биохимии и гематологических исследований по оценке исследователя.
5. Объективная фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥45% (эхокардиография или другие данные).
6. Толщина стенки левого желудочка (ЛЖ) ≤15 мм.
7. Дилатация левого предсердия ≤ 40 мл/м2. Примечание. Нет необходимости тестировать параметры ЛЖ (критерии № 5, № 6, № 7), если доступны благоприятные результаты эхокардиографии (или иным образом), датированные менее чем за 13 месяцев до скрининга.

8. Женщины детородного возраста должны быть готовы использовать высокоэффективные методы контрацепции в течение всего исследования, т. е. комбинированные (содержащие эстроген и прогестаген) оральные, интравагинальные или трансдермальные гормональные контрацептивы, связанные с ингибированием овуляции; оральные, инъекционные или имплантируемые только прогестагенные гормональные препараты. контрацепция, связанная с торможением овуляции; использование внутриматочной спирали; внутриматочная система высвобождения гормонов, двусторонняя трубная окклюзия и вазэктомия партнера. Любой гормональный метод контрацепции должен быть дополнен барьерным методом (предпочтительно мужским презервативом). Вазэктомия партнера считается высокоэффективным методом контроля над рождаемостью при условии, что партнер является единственным сексуальным партнером субъекта и что партнер, подвергшийся вазэктомии, получил медицинскую оценку успеха хирургического вмешательства. Половое воздержание считается высокоэффективным методом только в том случае, если оно определяется как воздержание от гетеросексуальных контактов в течение всего периода риска, связанного с исследуемым лечением. Достоверность полового воздержания необходимо оценивать в зависимости от продолжительности клинического исследования и предпочтительного и обычного образа жизни субъекта. Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.

   Примечание 1. Естественные методы планирования семьи, женский презерватив, цервикальный колпачок или диафрагма не считаются адекватными методами контрацепции в контексте данного исследования.

   Примечание 2. Чтобы считаться неспособной к деторождению, потенциальные субъекты женского пола должны находиться в постменопаузе не менее двух лет или подвергаться хирургической стерилизации (двусторонняя перевязка маточных труб, гистерэктомия или двусторонняя овариэктомия) в течение не менее 6 месяцев до скрининга.

   Примечание 3: Было показано, что KH176 не является генотоксичным, судя по тесту Эймса, тесту на хромосомную аберрацию и микроядерному тесту in vivo. Более того, заметное системное воздействие от воздействия спермы (~ 2,5 мл) крайне маловероятно. Однако до тех пор, пока исследования репродуктивной токсикологии не подтвердят, что KH176 не оказывает неблагоприятного влияния на нормальную репродуктивную функцию взрослых самцов и самок, а также не вызывает токсичности развития у потомства, необходимо соблюдать следующие меры предосторожности в отношении контрацепции:

   • субъекты мужского пола с партнершами детородного возраста должны быть готовы использовать презервативы в течение всего исследования.
   • партнерши мужчин детородного возраста должны быть готовы использовать адекватные методы контрацепции в течение всего исследования, т. е. метод гормональной контрацепции (таблетки, вагинальное кольцо, пластырь, имплантат, инъекционная, гормонально-медикаментозная внутриматочная спираль) или внутриматочную спираль.
9. Способен соблюдать требования исследования, включая проглатывание исследуемого лекарства.

Критерий исключения:

Чтобы иметь право на участие в этом исследовании, субъект не должен соответствовать ни одному из следующих критериев:

1. Хирургия желудочно-кишечного тракта, которая может помешать всасыванию.
2. Лечение исследуемым продуктом (кроме KH176) в течение 3 месяцев или 5-кратного периода полувыведения исследуемого продукта (в зависимости от того, что дольше) до первой дозы исследуемого препарата.
3. Документально подтвержденная желудочковая тахикардия (ЧСС>110 уд/мин), тяжесть ЖЭ ≥5% или дневная АВ-блокада Мобитц II по любому из обследований по Холтеру в исследовании KH176-202 или в анамнезе.
4. История острой сердечной недостаточности, (семейная) история необъяснимых обмороков или врожденного синдрома удлиненного и короткого интервала QT или внезапной смерти.

5. Клинически значимые отклонения в лабораторных показателях, показателях жизнедеятельности или физическом или психическом здоровье; д) Аспартатаминотрансфераза (АСАТ) или аланинаминотрансфераза (АЛАТ) > 3 x верхняя граница нормы (ВГН) или билирубин > 3 x ВГН при скрининге. Если у пациента ASAT или ALAT > 3 x ULN, но < 3,5 x ULN, повторная оценка разрешается по усмотрению исследователя.

   f) Расчетная скорость клубочковой фильтрации ≤ 60 мл/мин по формуле CKD-EPI при скрининге.

   ж) систолическое артериальное давление > 150 мм рт. ст. при скрининге или исходном уровне. h) Все другие клинически значимые параметры при скрининге или на исходном уровне по оценке исследователя.

6. Клинически значимое нарушение ЭКГ или функции сердца, определяемое как подъем сегмента ST > 1 мм в I, II, III, aVL, aVF, V3, V4, V5, V6; > 2 мм в V1, V2; средний QTc трехкратной записи ЭКГ > 450 мс для субъектов мужского пола; средний QTc трехкратной записи ЭКГ > 470 мс для женщин (чтение диаграммы), инверсия T-top в > 1 последовательном отведении.
7. Сывороточная гиперкалиемия (> 5,0 мЭкв/л).
8. Гипокалиемия в сыворотке (< 3,5 мЭкв/л).
9. История ишемической болезни сердца.
10. Симптоматическая сердечная недостаточность.
11. Клинически значимый дефект аорты и/или митрального клапана по оценке исследователя.
12. Беременность или кормление грудью (женщины).
13. История гиперчувствительности или идиосинкразии к любому из компонентов исследуемого препарата.
14. Медицинская история злоупотребления наркотиками (незаконные наркотики, такие как каннабиноиды, амфетамины, кокаин, опиаты или проблематичное использование отпускаемых по рецепту лекарств, таких как бензодиазепины, опиаты).

15. Применение любого из следующих препаратов и/или добавок в течение 4 недель или 5-кратного периода полувыведения (в зависимости от того, что больше) до первого приема исследуемого препарата:

    1. (мульти)витамины, кофермент Q10, витамин Е, рибофлавин и антиоксидантные добавки (включая, помимо прочего, идебенон/EPI-743, mitoQ или альтернативные названия аналогичных продуктов); если не стабилен в течение по крайней мере одного месяца до первого дозирования и остается стабильным на протяжении всего исследования.

    2. любые лекарства, негативно влияющие на функционирование митохондрий (включая, помимо прочего, вальпроевую кислоту, глитазоны, статины, противовирусные препараты, амиодарон и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП)), если они не стабильны в течение как минимум одного месяца до первого приема и остаются стабильна на протяжении всего исследования.

       Примечание: таким образом, mitoQ и любые лекарства, негативно влияющие на функционирование митохондрий, разрешены, если доза была стабильной в течение как минимум одного месяца до первого приема и оставалась стабильной на протяжении всего исследования.

    3. любые сильные ингибиторы цитохрома P450 (CYP) 3A4 (все «коназолы-антигрибки», противовирусные препараты против ВИЧ, грейпфрут).
    4. сильные индукторы CYP3A4 (включая противовирусные препараты против ВИЧ, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин, зверобой продырявленный, пиоглитазон, троглитазон).
    5. любое лекарство, о котором известно, что оно влияет на реполяризацию сердца, за исключением случаев, когда интервал QTc при скрининге является нормальным при стабильном лечении в течение двух недель, или 5 периодов полувыведения лекарственного средства и его основного(ых) метаболита(ов), в зависимости от того, какой период является самым коротким (все анти- психотики, некоторые антидепрессанты, напр. нор-/амитриптилин, флуоксетин, противорвотные средства: домперидон, гранисетрон, ондансетрон). Полный список см. на https://crediblemeds.org.
    6. любое лекарство, метаболизирующееся CYP3A4, с узкой терапевтической широтой