Die KHENEREXT-Studie

Einschlusskriterien:

1. Männer und Frauen ab 18 Jahren beim Screening.
2. Fähigkeit und Bereitschaft, vor Screening-Bewertungen eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.
3. Erfüllung aller Einschluss- und Ausschlusskriterien und Abschluss des gesamten Behandlungszeitraums der Studie KH176-202.
4. Krankheitsgerechte körperliche und geistige Gesundheit, wie beim Screening durch Anamnese, körperliche Untersuchung, EKG- und Vitalzeichenaufzeichnung und Ergebnisse klinisch-chemischer und hämatologischer Tests, wie vom Ermittler beurteilt, festgestellt.
5. Objektivierte linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥45 % (Echokardiographie oder anderweitig).
6. Wandstärke des linken Ventrikels (LV) ≤15 mm.
7. Dilatation des linken Vorhofs ≤ 40 ml/m2. Hinweis: Es ist nicht erforderlich, LV-Parameter (Kriterien Nr. 5, Nr. 6, Nr. 7) zu testen, wenn günstige Echokardiographie- (oder andere) Ergebnisse vorliegen, die weniger als 13 Monate vor dem Screening datiert wurden.

8. Frauen im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, während der gesamten Studie hochwirksame Verhütungsmethoden anzuwenden, d. h. kombinierte (östrogen- und gestagenhaltige) orale, intravaginale oder transdermale hormonelle Kontrazeption in Verbindung mit einer Ovulationshemmung; orale, injizierbare oder implantierbare reine Gestagen-Hormonverhütung Empfängnisverhütung in Verbindung mit Ovulationshemmung; Verwendung eines Intrauterinpessars; B. ein intrauterines Hormonfreisetzungssystem, beidseitiger Tubenverschluss und Vasektomie des Partners. Jede hormonelle Verhütungsmethode muss durch eine Barrieremethode (vorzugsweise Kondom für Männer) ergänzt werden. Der vasektomierte Partner gilt als hochwirksame Verhütungsmethode, vorausgesetzt, dass der Partner der einzige Sexualpartner des Subjekts ist und der vasektomierte Partner eine medizinische Beurteilung des Operationserfolgs erhalten hat. Sexuelle Abstinenz gilt nur dann als hochwirksame Methode, wenn sie als Verzicht auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr während des gesamten mit den Studienbehandlungen verbundenen Risikozeitraums definiert ist. Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz muss in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Probanden bewertet werden. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale, postovulatorische Methoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.

   Anmerkung 1: Natürliche Familienplanungsmethoden, Frauenkondom, Portiokappe oder Diaphragma werden im Kontext dieser Studie nicht als adäquate Verhütungsmethoden angesehen.

   Hinweis 2: Um als nicht gebärfähig zu gelten, müssen potenzielle weibliche Probanden seit mindestens zwei Jahren postmenopausal sein oder mindestens 6 Monate vor dem Screening chirurgisch sterilisiert worden sein (bilaterale Tubenligatur, Hysterektomie oder bilaterale Ovarektomie).

   Anmerkung 3: KH176 hat sich im Ames-Test, Chromosomenaberrationstest und In-vivo-Mikrokerntest als nicht genotoxisch erwiesen. Darüber hinaus ist eine nennenswerte systemische Exposition durch die Exposition gegenüber (~2,5 ml) Sperma äußerst unwahrscheinlich. Bis reproduktionstoxikologische Studien jedoch bestätigt haben, dass KH176 die normale Fortpflanzung bei erwachsenen Männern und Frauen nicht beeinträchtigt und bei den Nachkommen Entwicklungstoxizität verursacht, müssen die folgenden Verhütungsmaßnahmen eingehalten werden:

   • männliche Probanden mit gebärfähigen Partnerinnen müssen bereit sein, während der gesamten Studie Kondome zu verwenden.
   • weibliche Partner im gebärfähigen Alter männlicher Probanden müssen bereit sein, während der gesamten Studie angemessene Verhütungsmethoden anzuwenden, d. h. eine hormonelle Verhütungsmethode (Pille, Vaginalring, Pflaster, Implantat, injizierbares, hormonvermitteltes Intrauterinpessar) oder ein Intrauterinpessar.
9. Kann die Studienanforderungen erfüllen, einschließlich des Schluckens der Studienmedikation.

Ausschlusskriterien:

Um an dieser Studie teilnehmen zu können, darf ein Proband keines der folgenden Kriterien erfüllen:

1. Chirurgie des Magen-Darm-Trakts, die die Resorption beeinträchtigen könnte.
2. Behandlung mit einem Prüfpräparat (außer KH176) innerhalb von 3 Monaten oder der 5-fachen Halbwertszeit des Prüfpräparats (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
3. Dokumentierte Vorgeschichte von ventrikulärer Tachykardie (HF > 110 Schläge/min), PVC-Belastung ≥ 5 % oder Mobitz-II-AV-Block tagsüber bei einer der Holter-Bewertungen in der KH176-202-Studie oder in der Krankengeschichte.
4. Vorgeschichte von akuter Herzinsuffizienz, (Familien-)Vorgeschichte von ungeklärter Synkope oder angeborenem Long- und Short-QT-Syndrom oder plötzlichem Tod.

5. Klinisch relevante anormale Laborwerte, Vitalfunktionen oder körperliche oder geistige Gesundheit; e) Aspartat-Aminotransferase (ASAT) oder Alanin-Aminotransferase (ALAT) > 3 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder Bilirubin > 3 x ULN beim Screening. Wenn ein Patient ASAT oder ALAT > 3 x ULN, aber < 3,5 x ULN hat, ist eine Neubewertung nach Ermessen des Prüfarztes zulässig.

   f) Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate ≤ 60 ml/min gemäß der CKD-EPI-Formel beim Screening.

   g) Systolischer Blutdruck > 150 mmHg beim Screening oder Baseline. h) Alle anderen klinisch relevanten Parameter beim Screening oder bei Studienbeginn, wie vom Prüfarzt beurteilt.

6. Klinisch relevante EKG- oder Herzfunktionsstörungen, definiert als ST-Strecken-Hebung > 1 mm in I, II, III, aVL, aVF, V3, V4, V5, V6; > 2 mm in V1, V2; mittlere QTc der dreifachen EKG-Aufzeichnung > 450 ms bei männlichen Probanden; mittlere QTc der dreifachen EKG-Aufzeichnung > 470 ms für weibliche Probanden (Diagramm-Lesung), T-Top-Inversion in > 1 aufeinanderfolgender Ableitung.
7. Serum-Hyperkaliämie (> 5,0 mÄq/l).
8. Serum-Hypokaliämie (< 3,5 mÄq/l).
9. Geschichte der ischämischen Herzkrankheit.
10. Symptomatische Herzinsuffizienz.
11. Klinisch relevanter Aorten- und/oder Mitralisklappendefekt nach Einschätzung des Prüfarztes.
12. Schwangerschaft oder Stillzeit (Frauen).
13. Vorgeschichte von Überempfindlichkeit oder Idiosynkrasie gegenüber einem der Bestandteile des Prüfpräparats.
14. Krankengeschichte von Drogenmissbrauch (illegale Drogen wie Cannabinoide, Amphetamine, Kokain, Opiate oder problematischer Gebrauch von verschreibungspflichtigen Medikamenten wie Benzodiazepine, Opiate).

15. Die Verwendung eines der folgenden Medikamente und/oder Nahrungsergänzungsmittel innerhalb von 4 Wochen oder der 5-fachen Halbwertszeit (je nachdem, was länger ist) vor der ersten Dosis des Studienmedikaments:

    1. (Multi-)Vitamine, Coenzym Q10, Vitamin E, Riboflavin und antioxidative Nahrungsergänzungsmittel (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Idebenon/EPI-743, MitoQ oder alternative Namen für ähnliche Produkte); es sei denn, es ist mindestens einen Monat vor der ersten Verabreichung stabil und bleibt während der gesamten Studie stabil.

    2. alle Medikamente, die die mitochondriale Funktion negativ beeinflussen (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Valproinsäure, Glitazone, Statine, antivirale Mittel, Amiodaron und nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente (NSAIDs)), es sei denn, sie sind mindestens einen Monat vor der ersten Einnahme stabil und verbleiben während des gesamten Studiums stabil.

       Hinweis: Daher sind mitoQ und alle Medikamente, die die mitochondriale Funktion negativ beeinflussen, erlaubt, solange die Dosis vor der ersten Verabreichung mindestens einen Monat lang stabil war und während der gesamten Studie stabil bleibt.

    3. alle starken Cytochrom P450 (CYP)3A4-Hemmer (alle „Conazole-Antimykotika“, antivirale HIV-Mittel, Grapefruit).
    4. starke CYP3A4-Induktoren (einschließlich antivirale HIV-Mittel, Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifampicin, Johanniskraut, Pioglitazon, Troglitazon).
    5. jedes Medikament, von dem bekannt ist, dass es die kardiale Repolarisation beeinflusst, es sei denn, das QTc-Intervall beim Screening ist während einer stabilen Behandlung über einen Zeitraum von zwei Wochen oder 5 Halbwertszeiten des Medikaments und seines Hauptmetaboliten normal, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist (alle Anti- Psychotiker, mehrere Antidepressiva, z.B. Nor-/Amytriptilin, Fluoxetin, Antiemetika: Domperidon, Granisetron, Ondansetron). Eine vollständige Liste finden Sie unter https://crediblemeds.org.
    6. jedes Medikament, das durch CYP3A4 metabolisiert wird, mit einer geringen therapeutischen Breite