KHENEREXT-tutkimus

Sisällyttämiskriteerit:

1. Seulonnassa 18 vuotta täyttäneet miehet ja naiset.
2. Kyky ja halu antaa kirjallinen tietoinen suostumus ennen seulontaarviointia.
3. Täytti kaikki sisällyttäminen ja poissulkemiskriteerit ja suorittanut tutkimuksen KH176-202 koko hoitojakson.
4. Taudin soveltuva fyysinen ja henkinen terveys, sellaisena kuin se on todettu kohdassa Seulonta lääketieteellisen historian, fyysisen tutkimuksen, EKG:n ja elintoimintojen tallentamisen sekä kliinisen kemian ja hematologisten testien tulosten perusteella tutkijan arvioiden mukaan.
5. Objektiivinen vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≥45 % (kaikukardiografia tai muu).
6. Vasemman kammion (LV) seinämän paksuus ≤15 mm.
7. Vasemman eteisen laajeneminen ≤ 40 ml/m2. Huomautus: LV-parametreja (kriteerit #5, #6, #7) ei tarvitse testata, jos saatavilla on myönteisiä kaikukardiografiatuloksia (tai muita), jotka on päivätty alle 13 kuukautta ennen seulontaa.

8. Hedelmällisessä iässä olevien naisten on oltava valmiita käyttämään erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä koko tutkimuksen ajan, eli yhdistelmäehkäisyä (estrogeenia ja progestiinia sisältävää) oraalista, intravaginaalista tai transdermaalista hormonaalista ehkäisyä, joka liittyy ovulaation estoon; oraalista, injektoitavaa tai implantoitavaa vain progestiinia sisältävää hormonaalista ehkäisyä ovulaation estoon liittyvä ehkäisy; kohdunsisäisen laitteen käyttö; kohdunsisäinen hormoneja vapauttava järjestelmä, molemminpuolinen munanjohtimien tukos ja kumppanin vasektomia. Kaikkia hormonaalisia ehkäisymenetelmiä on täydennettävä estemenetelmällä (mieluiten miesten kondomi). Suonenpoistokumppania pidetään erittäin tehokkaana ehkäisymenetelmänä edellyttäen, että kumppani on potilaan ainoa seksikumppani ja että kumppani, jolle on tehty vasektomia, on saanut lääketieteellisen arvion leikkauksen onnistumisesta. Seksuaalista pidättymistä pidetään erittäin tehokkaana menetelmänä vain, jos se määritellään heteroseksuaalisesta yhdynnästä pidättäytymiseksi koko tutkimushoitoihin liittyvän riskin ajan. Seksuaalisen raittiuden luotettavuus on arvioitava suhteessa kliinisen tutkimuksen kestoon ja tutkittavan ensisijaiseen ja tavanomaiseen elämäntapaan. Säännöllinen raittius (esim. kalenteri, ovulaatio, oireet, ovulaation jälkeiset menetelmät) ja vieroitus eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.

   Huomautus 1: Luonnollisia perhesuunnittelumenetelmiä, naisten kondomia, kohdunkaulan korkkia tai palleaa ei pidetä riittävinä ehkäisymenetelminä tässä tutkimuksessa.

   Huomautus 2: Jotta potentiaalisia naishenkilöitä ei pidetä hedelmällisessä iässä, heidän on oltava postmenopausaalisilla vähintään kaksi vuotta tai heillä on oltava kirurgisesti steriloitu (kahdenpuoleinen munanjohdinligaatio, kohdunpoisto tai molemminpuolinen munanpoisto) vähintään 6 kuukautta ennen seulontaa.

   Huomautus 3: KH176:n on osoitettu olevan ei-genotoksinen Amesin testin, kromosomipoikkeavuustestin ja in vivo Micronucleus -testin perusteella. Lisäksi huomattava systeeminen altistuminen (~2,5 ml) siemennesteelle altistumisesta on erittäin epätodennäköistä. Ennen kuin lisääntymistoksikologiset tutkimukset ovat vahvistaneet, että KH176 ei vaikuta haitallisesti aikuisten miesten ja naaraiden normaaliin lisääntymiseen eikä aiheuta kehitystoksisuutta jälkeläisissä, seuraavia ehkäisyä koskevia varotoimia on noudatettava:

   • Miespuolisten koehenkilöiden, joilla on hedelmällisessä iässä olevia naispuolisoita, on oltava valmiita käyttämään kondomia koko tutkimuksen ajan.
   • Miespuolisten koehenkilöiden hedelmällisessä iässä olevien naispuolisten kumppanien tulee olla valmiita käyttämään koko tutkimuksen ajan riittäviä ehkäisymenetelmiä eli hormonaalista ehkäisymenetelmää (pilleri, emätinrengas, laastari, implantti, injektoitava, hormonilääkevalmiste) tai kohdunsisäistä laitetta.
9. Pystyy noudattamaan tutkimusvaatimuksia, mukaan lukien nielemään tutkimuslääkkeitä.

Poissulkemiskriteerit:

Osallistuakseen tähän tutkimukseen tutkittava ei saa täyttää mitään seuraavista kriteereistä:

1. Ruoansulatuskanavan leikkaus, joka saattaa häiritä imeytymistä.
2. Hoito tutkimustuotteella (paitsi KH176) 3 kuukauden tai 5-kertaisen tutkimustuotteen puoliintumisajan (sen mukaan kumpi on pidempi) sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
3. Dokumentoitu kammiotakykardia (HR > 110 lyöntiä/min), PVC-kuormitus ≥5 % tai päiväaikainen Mobitz II AV-katkos missä tahansa KH176-202-tutkimuksen Holter-arvioinnissa tai sairaushistoriassa.
4. Aiempi akuutti sydämen vajaatoiminta, (perheessä) selittämätön pyörtyminen tai synnynnäinen pitkä ja lyhyt QT-oireyhtymä tai äkillinen kuolema.

5. Kliinisesti merkitykselliset epänormaalit laboratorioarvot, elintoiminnot tai fyysinen tai henkinen terveys; e) Aspartaattiaminotransferaasi (ASAT) tai alaniiniaminotransferaasi (ALAT) > 3 x normaalin yläraja (ULN) tai bilirubiini > 3 x ULN seulonnassa. Jos potilaalla on ASAT tai ALAT > 3 x ULN mutta < 3,5 x ULN, uudelleenarviointi on sallittu tutkijan harkinnan mukaan.

   f) Arvioitu glomerulussuodatusnopeus ≤ 60 ml/min CKD-EPI-kaavan mukaan seulonnassa.

   g) Systolinen verenpaine > 150 mmHg seulonnassa tai lähtötilanteessa. h) Kaikki muut kliinisesti merkitykselliset parametrit seulonnassa tai lähtötilanteessa tutkijan arvioiden mukaan.

6. Kliinisesti merkityksellinen epänormaali EKG tai sydämen toiminta, joka määritellään ST-segmentin nousuna > 1 mm I, II, III, aVL, aVF, V3, V4, V5, V6; > 2 mm V1:ssä, V2:ssa; kolmen EKG-tallennuskerran keskimääräinen QTc > 450 ms miespuolisilla koehenkilöillä; Kolminkertaisen EKG-tallennuskerran keskimääräinen QTc-aika > 470 ms naishenkilöillä (kaavion luku), T-top-inversio > 1 peräkkäisessä kytkennässä.
7. Seerumin hyperkalemia (> 5,0 mekv/l).
8. Seerumin hypokalemia (< 3,5 mekv/l).
9. Historiallinen iskeeminen sydänsairaus.
10. Oireinen sydämen vajaatoiminta.
11. Kliinisesti merkittävä aortta- ja/tai mitralisläppävika tutkijan arvioiden mukaan.
12. Raskaus tai imetys (naiset).
13. Aiempi yliherkkyys tai omituisuus jollekin tutkittavan lääkkeen aineosista.
14. Huumeiden väärinkäytön sairaushistoria (laittomat huumeet, kuten kannabinoidit, amfetamiinit, kokaiini, opiaatit tai reseptilääkkeiden, kuten bentsodiatsepiinien, opiaattien ongelmallinen käyttö).

15. Minkä tahansa seuraavista lääkkeistä ja/tai lisäravinteista 4 viikon tai 5-kertaisen puoliintumisajan (kumpi on pidempi) aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta:

    1. (moni)vitamiinit, koentsyymi Q10, E-vitamiini, riboflaviini ja antioksidanttilisäaineet (mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta idebenoni/EPI-743, mitoQ tai vaihtoehtoiset nimet vastaaville tuotteille); ellei se ole stabiili vähintään kuukauden ajan ennen ensimmäistä annostusta ja pysyy vakaana koko tutkimuksen ajan.

    2. mitokondrioiden toimintaan negatiivisesti vaikuttavat lääkkeet (mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta valproiinihappo, glitatsonit, statiinit, viruslääkkeet, amiodaroni ja ei-steroidiset tulehduskipulääkkeet (NSAID)), elleivät ne ole pysyneet stabiilina vähintään kuukauden ajan ennen ensimmäistä annosta ja jäljellä vakaa koko tutkimuksen ajan.

       Huomaa: näin ollen mitoQ ja kaikki mitokondrioiden toimintaan negatiivisesti vaikuttavat lääkkeet ovat sallittuja, kunhan annos on ollut vakaa vähintään kuukauden ajan ennen ensimmäistä annosta ja pysyy vakaana koko tutkimuksen ajan.

    3. mitkä tahansa voimakkaat sytokromi P450 (CYP)3A4:n estäjät (kaikki "konatsolit-sienilääkkeet", HIV-viruslääkkeet, greippi).
    4. voimakkaat CYP3A4:n indusoijat (mukaan lukien HIV-viruslääkkeet, karbamatsepiini, fenobarbitaali, fenytoiini, rifampisiini, mäkikuisma, pioglitatsoni, troglitatsoni).
    5. kaikki lääkkeet, joiden tiedetään vaikuttavan sydämen repolarisaatioon, paitsi jos QTc-aika seulonnassa ole normaali kahden viikon ajan vakaan hoidon aikana tai lääkkeen ja sen päämetaboliitin (päämetaboliitin) 5 puoliintumisajan aikana sen mukaan, kumpi ajanjakso on lyhin (kaikki anti- psykootit, useat masennuslääkkeet, mm. nor-/amytriptiliini, fluoksetiini, antiemeetit: domperidoni, granisetroni, ondansetroni). Täydellinen luettelo on osoitteessa https://crediblemeds.org.
    6. kaikki CYP3A4:n kautta metaboloituvat lääkkeet, joilla on kapea terapeuttinen leveys