Studie KHENEREXT

Kritéria pro zařazení:

1. Muži a ženy ve věku 18 let nebo starší při screeningu.
2. Schopnost a ochota poskytnout písemný informovaný souhlas před screeningovými hodnoceními.
3. Po splnění všech kritérií pro zařazení a vyloučení a dokončení celého léčebného období studie KH176-202.
4. Fyzické a duševní zdraví odpovídající nemoci, jak bylo zjištěno při Screeningu anamnézou, fyzikálním vyšetřením, záznamem EKG a vitálních funkcí a výsledky klinického chemického a hematologického testování podle posouzení zkoušejícího.
5. Objektivovaná ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 45 % (echokardiografie nebo jinak).
6. Tloušťka stěny levé komory (LV) ≤15 mm.
7. Dilatace levé síně ≤ 40 ml/m2. Poznámka: Není nutné testovat parametry LK (kritéria #5, #6, #7), pokud jsou k dispozici příznivé výsledky echokardiografie (nebo jiné) datované méně než 13 měsíců před screeningem.

8. Ženy ve fertilním věku musí být ochotny používat během celé studie vysoce účinné antikoncepční metody, tj. kombinovanou (obsahující estrogen a gestagen) perorální, intravaginální nebo transdermální hormonální antikoncepci spojenou s inhibicí ovulace; perorální, injekční nebo implantabilní hormonální pouze gestagen antikoncepce spojená s inhibicí ovulace; použití nitroděložního tělíska; nitroděložní systém uvolňující hormony, bilaterální tubární okluze a vazektomie partnera. Jakákoli metoda hormonální antikoncepce musí být doplněna bariérovou metodou (nejlépe mužským kondomem). Partner po vasektomii je považován za vysoce účinnou metodu kontroly porodnosti za předpokladu, že partner je jediným sexuálním partnerem subjektu a že partner po vasektomii obdržel lékařské posouzení úspěšnosti chirurgického zákroku. Sexuální abstinence je považována za vysoce účinnou metodu pouze tehdy, je-li definována jako zdržení se heterosexuálního styku po celou dobu rizika spojeného se studovanou léčbou. Spolehlivost sexuální abstinence je třeba hodnotit ve vztahu k délce klinické studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu subjektu. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.

   Poznámka 1: Přirozené metody plánovaného rodičovství, ženský kondom, cervikální čepice nebo bránice nejsou v kontextu této studie považovány za adekvátní antikoncepční metody.

   Poznámka 2: Aby byly potenciální ženy považovány za osoby, které nemohou otěhotnět, musí být po menopauze alespoň dva roky nebo musí být chirurgicky sterilizovány (bilaterální podvázání vejcovodů, hysterektomie nebo bilaterální ooforektomie) alespoň 6 měsíců před screeningem.

   Poznámka 3: U KH176 bylo prokázáno, že není genotoxický podle Amesova testu, testu chromozomální aberace a testu mikrojader in vivo. Kromě toho je značná systémová expozice z expozice (~2,5 ml) spermatu extrémně nepravděpodobná. Dokud však reprodukční toxikologické studie nepotvrdí, že KH176 neovlivňuje nepříznivě normální reprodukci u dospělých samců a samic a nezpůsobuje vývojovou toxicitu u potomků, je třeba dodržovat následující antikoncepční opatření:

   • muži s partnerkami ve fertilním věku musí být ochotni používat kondomy během celé studie.
   • partnerky ve fertilním věku mužských subjektů musí být ochotny používat adekvátní antikoncepční metody během celé studie, tj. hormonální metodu antikoncepce (pilulka, vaginální kroužek, náplast, implantát, injekční, hormonálně medikované nitroděložní tělísko) nebo nitroděložní tělísko.
9. Schopnost splnit požadavky studie, včetně polykání studované medikace.

Kritéria vyloučení:

Aby byl subjekt způsobilý k účasti na této studii, nesmí splňovat žádné z následujících kritérií:

1. Chirurgie gastrointestinálního traktu, která může narušit absorpci.
2. Léčba testovaným produktem (kromě KH176) během 3 měsíců nebo 5násobku poločasu testovaného produktu (podle toho, co je delší) před první dávkou studovaného léku.
3. Zdokumentovaná anamnéza ventrikulární tachykardie (HR>110 tepů/min), zátěž PVC ≥5 % nebo denní Mobitz II AV blokáda při kterémkoli z Holterova hodnocení ve studii KH176-202 nebo v anamnéze.
4. Akutní srdeční selhání v anamnéze, (rodinná) anamnéza nevysvětlitelné synkopy nebo vrozeného syndromu dlouhého a krátkého QT nebo náhlé smrti.

5. klinicky relevantní abnormální laboratorní, vitální funkce nebo fyzické nebo duševní zdraví; e) Aspartátaminotransferáza (ASAT) nebo alaninaminotransferáza (ALAT) > 3 x horní hranice normy (ULN) nebo bilirubin > 3 x ULN při screeningu. Pokud má pacient AST nebo ALT > 3 x ULN, ale < 3,5 x ULN, je podle uvážení zkoušejícího povoleno opětovné posouzení.

   f) Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace ≤ 60 ml/min podle vzorce CKD-EPI při screeningu.

   g) Systolický krevní tlak > 150 mmHg při screeningu nebo výchozí hodnotě. h) Všechny ostatní klinicky relevantní parametry při screeningu nebo výchozí hodnotě podle posouzení zkoušejícího.

6. Klinicky relevantní abnormální EKG nebo srdeční funkce, definované jako elevace ST segmentu > 1 mm v I, II, III, aVL, aVF, V3, V4, V5, V6; > 2 mm ve V1, V2; střední QTc trojitého záznamu EKG > 450 ms u mužů; střední QTc trojitého záznamu EKG > 470 ms u žen (čtení z diagramu), inverze T-top ve >1 po sobě jdoucím svodu.
7. Sérová hyperkalémie (> 5,0 mEq/l).
8. Sérová hypokalémie (< 3,5 mEq/l).
9. Ischemická choroba srdeční v anamnéze.
10. Symptomatické srdeční selhání.
11. Klinicky relevantní defekt aorty a/nebo mitrální chlopně podle posouzení zkoušejícího.
12. Těhotenství nebo kojení (ženy).
13. Anamnéza přecitlivělosti nebo idiosynkrazie na kteroukoli složku zkoumaného léku.
14. Anamnéza zneužívání drog (nelegální drogy jako kanabinoidy, amfetaminy, kokain, opiáty nebo problematické užívání léků na předpis, jako jsou benzodiazepiny, opiáty).

15. Užívání kteréhokoli z následujících léků a/nebo doplňků během 4 týdnů nebo 5násobku poločasu (podle toho, co je delší) před první dávkou studovaného léku:

    1. (multi)vitamíny, koenzym Q10, vitamín E, riboflavin a antioxidační doplňky (včetně, ale bez omezení na idebenon/EPI-743, mitoQ nebo alternativní názvy pro podobné produkty); pokud není stabilní po dobu alespoň jednoho měsíce před prvním podáním a nezůstane stabilní po celou dobu studie.

    2. jakékoli léky negativně ovlivňující mitochondriální funkci (včetně, ale bez omezení, kyseliny valproové, glitazonů, statinů, antivirotik, amiodaronu a nesteroidních protizánětlivých léků (NSAID)), pokud nejsou stabilní po dobu alespoň jednoho měsíce před prvním podáním a zbývající stabilní po celou dobu studia.

       Poznámka: mitoQ a jakákoliv medikace negativně ovlivňující mitochondriální funkci jsou tedy povoleny, pokud byla dávka stabilní alespoň jeden měsíc před prvním podáním a zůstala stabilní po celou dobu studie.

    3. jakékoli silné inhibitory cytochromu P450 (CYP)3A4 (všechny „konazoly-antimykotika“, antivirotika proti HIV, grapefruit).
    4. silné induktory CYP3A4 (včetně HIV antivirotik, karbamazepinu, fenobarbitalu, fenytoinu, rifampicinu, třezalky, pioglitazonu, troglitazonu).
    5. jakýkoli lék, o kterém je známo, že ovlivňuje srdeční repolarizaci, pokud QTc interval při screeningu není normální během stabilní léčby po dobu dvou týdnů nebo 5 poločasů léku a jeho hlavního metabolitu(ů), podle toho, které období je nejkratší (všechny anti- psychotika, několik antidepresiv, např. nor-/amytriptilin, fluoxetin, antiemetika: domperidon, granisetron, ondansetron). Úplný seznam najdete na https://crediblemeds.org.
    6. jakýkoli lék metabolizovaný CYP3A4 s úzkou terapeutickou šířkou