KHENEREXT 研究
一项 IIb 期开放标签、多中心、扩展研究,旨在探索 KH176 在具有基因确认的线粒体 DNA tRNALeu(UUR) m.3243A>G 突变且已完成 KH176- 研究的受试者中的长期安全性和有效性202.
研究概览
地位
条件
干预/治疗
详细说明
线粒体疾病估计在 4,300 名成年人中患病率为 1,是由基因的致病突变引起的,这些基因最终编码氧化磷酸化系统 (OXPHOS) 不同酶复合物的线粒体蛋白。 在这些突变中,线粒体编码的转移 RNALeu (UUR) 亮氨酸 1 基因 (MT TL 1) 中的 3243> G 核苷酸变化是最普遍的一种。 当线粒体有缺陷时,它会导致各种严重和使人衰弱的疾病,尤其是在肌肉和大脑等需要能量的组织中。 因此,线粒体疾病的体征和症状可包括多种症状,例如疲劳、运动耐量、肌肉无力和共济失调、心力衰竭、耳聋、失明、发育迟缓和认知学习障碍。
尽管对线粒体疾病的理解取得了进展,但迄今为止,治疗选择极为有限且在很大程度上是支持性的。 因此,迫切需要新的治疗方法。 KH176 是一种药物成分 (API),是一种正在开发中的口服生物可利用小分子,用于治疗这些病症。 KH176 作为一种有效的细胞内氧化还原调节剂,靶向活性氧,如许多体外和体内试验所示。 早期的 II 期研究显示 KH176 对警觉性和情绪有积极影响。
当前研究的主要目标是使完成 KH176-202 研究的患者能够继续使用 KH176-202 进行治疗。 由于 KH176 有望成为线粒体疾病的慢性治疗药物,因此本研究将检验长期安全性并探索长期疗效。 为此,最高剂量 100 mg KH176 每天两次(研究 KH176-201 中的目标群体安全且耐受性良好)将用作初始剂量,给药时间超过 1 年(最少 365 天)。 研究 KH176-202 使用的剂量为每天两次 50 毫克和每天两次 100 毫克。 目前,这项研究仍然是盲法,但对盲法安全数据的审查表明这些剂量具有良好的耐受性。
独立的数据安全监测委员会 (DSMB) 将每三个月监测和审查一次主要安全数据和次要疗效(终点)数据,以评估潜在风险和收益。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名:Jan Smeitink, MD, PhD, MAE
- 电话号码:+31247635000
- 邮箱:smeitink@khondrion.com
研究联系人备份
- 姓名:Gerrit Ruiterkamp
- 电话号码:+31612805425 +31612805425
- 邮箱:ruiterkamp@khondrion.com
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准:
- 筛选时年满 18 岁的男性和女性。
- 在筛选评估之前提供书面知情同意的能力和意愿。
- 满足所有纳入和排除标准并完成研究 KH176-202 的完整治疗期。
- 通过病史、体格检查、心电图和生命体征记录以及研究者判断的临床化学和血液学检测结果,在筛选时建立与疾病相适应的身体和心理健康状况。
- 客观化左心室射血分数 (LVEF) ≥ 45%(超声心动图或其他)。
- 左心室 (LV) 壁厚≤15 毫米。
- 左心房扩张 ≤ 40 mL/m2。 注意:如果在筛选前不到 13 个月的有利超声心动图(或其他)结果可用,则无需测试 LV 参数(标准 #5、#6、#7)。
育龄妇女必须愿意在整个研究期间使用高效避孕方法,即联合(含雌激素和孕激素)口服、阴道内或经皮激素避孕与抑制排卵相关;口服、注射或植入仅含孕激素的激素与抑制排卵相关的避孕措施;使用宫内节育器;宫内激素释放系统、双侧输卵管阻塞和伴侣的输精管切除术。 任何激素避孕方法都必须辅以屏障方法(最好是男用避孕套)。 输精管切除术的伴侣被认为是一种非常有效的节育方法,前提是该伴侣是受试者的唯一性伴侣,并且输精管切除术的伴侣已经接受了手术成功的医学评估。 仅当定义为在与研究治疗相关的整个风险期间避免异性性交时,性禁欲才被认为是一种非常有效的方法。 需要根据临床试验的持续时间以及受试者的首选和通常生活方式来评估性禁欲的可靠性。 定期禁欲(例如日历、排卵、症状体温、排卵后方法)和戒断是不可接受的避孕方法。
注 1:在本研究的背景下,自然计划生育方法、女用避孕套、宫颈帽或隔膜不被视为适当的避孕方法。
注 2:要被视为不具有生育潜力,潜在的女性受试者必须绝经后至少两年,或在筛选前至少 6 个月接受手术绝育(双侧输卵管结扎术、子宫切除术或双侧卵巢切除术)。
注3:KH176经艾姆斯试验、染色体畸变试验和体内微核试验证明无遗传毒性。 此外,极不可能因暴露于(~2.5 mL)精液而出现明显的全身暴露。 然而,在生殖毒理学研究证实 KH176 不会对成年男性和女性的正常生殖产生不利影响,以及对后代造成发育毒性之前,必须遵守以下避孕措施:
- 有生育潜力女性伴侣的男性受试者必须愿意在整个研究期间使用安全套。
- 男性受试者具有生育潜力的女性伴侣必须愿意在整个研究期间使用适当的避孕方法,即激素避孕方法(药丸、阴道环、贴剂、植入物、注射剂、含激素的宫内节育器)或宫内节育器。
- 能够遵守研究要求,包括吞咽研究药物。
排除标准:
为了有资格参加本研究,受试者不得满足以下任何标准:
- 胃肠道手术可能会影响吸收。
- 在研究药物首次给药前的 3 个月或研究药物半衰期的 5 倍(以较长者为准)内使用研究药物(KH176 除外)进行治疗。
- 在 KH176-202 研究或病史中记录的室性心动过速(HR>110 次/分钟)、PVC 负荷≥5% 或白天 Mobitz II AV 阻滞的任何 Holter 评估。
- 急性心力衰竭病史、(家族)不明原因晕厥病史或先天性长短QT综合征或猝死病史。
临床相关的异常实验室、生命体征或身心健康; e) 筛选时天冬氨酸氨基转移酶 (ASAT) 或丙氨酸氨基转移酶 (ALAT) > 3 x 正常上限 (ULN),或胆红素 > 3 x ULN。 如果患者的 ASAT 或 ALAT > 3 x ULN 但 < 3.5 x ULN,则允许根据研究者的判断重新评估。
f) 筛选时根据 CKD-EPI 公式估算的肾小球滤过率≤ 60 mL/min。
g) 筛选或基线时收缩压 > 150 mmHg。 h) 由研究者判断的筛选或基线时的所有其他临床相关参数。
- 临床相关心电图或心功能异常,定义为 I、II、III、aVL、aVF、V3、V4、V5、V6 段 ST 段抬高 > 1 mm; > 2 毫米 V1、V2;男性受试者三次心电图记录的平均 QTc > 450 毫秒;女性受试者三次心电图记录的平均 QTc > 470 毫秒(读图),>1 个连续导联中的 T 顶倒置。
- 血清高钾血症 (> 5.0 mEq/L)。
- 血清低钾血症 (< 3.5 mEq/L)。
- 缺血性心脏病史。
- 症状性心力衰竭。
- 由研究者判断的临床相关的主动脉和/或二尖瓣缺损。
- 怀孕或哺乳(女性)。
- 对研究药物的任何成分过敏或异质的历史。
- 药物滥用病史(大麻素、苯丙胺、可卡因、阿片类药物等非法药物或苯二氮卓类药物、阿片类药物等处方药的不当使用)。
在研究药物首次给药前的 4 周或半衰期的 5 倍(以较长者为准)内使用以下任何药物和/或补充剂:
- (多种)维生素、辅酶 Q10、维生素 E、核黄素和抗氧化剂补充剂(包括但不限于艾地苯醌/EPI-743、mitoQ 或类似产品的替代名称);除非在第一次给药前稳定至少一个月并在整个研究过程中保持稳定。
任何对线粒体功能产生负面影响的药物(包括但不限于丙戊酸、格列酮类药物、他汀类药物、抗病毒药物、胺碘酮和非甾体类抗炎药 (NSAIDs)),除非在首次给药前稳定至少一个月并持续在整个学习过程中保持稳定。
注意:因此,允许使用 mitoQ 和任何对线粒体功能产生负面影响的药物,只要在首次给药前剂量稳定至少一个月,并在整个研究过程中保持稳定。
- 任何强细胞色素 P450 (CYP)3A4 抑制剂(所有“康唑类抗真菌药”、HIV 抗病毒药、葡萄柚)。
- 强 CYP3A4 诱导剂(包括 HIV 抗病毒药、卡马西平、苯巴比妥、苯妥英钠、利福平、圣约翰草、吡格列酮、曲格列酮)。
- 任何已知会影响心脏复极化的药物,除非筛选时的 QTc 间期在为期两周或药物及其主要代谢物的 5 个半衰期的稳定治疗期间正常,以最短者为准(所有抗精神病患者,几种抗抑郁药,例如 nor-/amytriptiline、氟西汀、止吐药:多潘立酮、格拉司琼、昂丹司琼)。 有关完整列表,请参阅 https://crediblemeds.org。
- 任何由 CYP3A4 代谢且治疗宽度窄的药物
学习计划
研究是如何设计的?
设计细节
- 主要用途:治疗
- 分配:不适用
- 介入模型:单组作业
- 屏蔽:无(打开标签)
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的:开放标签处理
每天两次口服 100 mg KH176
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药品:KH176
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研究衡量的是什么?
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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治疗紧急不良事件 (TEAE)
大体时间:52周
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整个治疗期间 TEAE 的频率。
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52周
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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血压(毫米汞柱)
大体时间:52周
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从基线到每次评估访视的血压变化 (mmHG)
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52周
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安全成果
大体时间:52周
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生命体征、实验室参数(化学、血液学、尿液分析)从基线到每次评估访视的变化。
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52周
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认知功能:注意力
大体时间:52周
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认知功能的注意力领域得分,由 Cogstate 计算机化认知测试电池的识别测试评估。
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52周
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执行功能
大体时间:52周
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认知功能的执行功能领域得分,由 Cogstate 计算机化认知测试电池的 Groton 迷宫学习测试评估。
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52周
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精神运动功能
大体时间:52周
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认知功能的心理运动功能领域得分,由 Cogstate 计算机化认知测试电池的检测测试评估。
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52周
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视觉学习
大体时间:52周
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认知功能的视觉学习领域得分,由 Cogstate 计算机化认知测试电池的单卡学习测试评估。
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52周
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工作记忆
大体时间:52周
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认知功能的工作记忆领域得分,由 Cogstate 计算机化认知测试电池的单回测试评估。
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52周
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口头学习
大体时间:52周
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认知功能的语言学习功能领域得分,由 Cogstate 计算机化认知测试电池的国际购物清单测试评估。
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52周
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注意力表现测试(TAP)
大体时间:52周
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评估警觉性和心理灵活性的标准化测试。
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52周
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贝克抑郁量表 (BDI)
大体时间:52周
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21 个问题的多项选择自我报告清单,用于衡量抑郁症的严重程度。
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52周
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汉密尔顿焦虑和抑郁评分 (HADS)
大体时间:52周
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受试者报告的结果测量包括 14 个项目,平均分为两个分量表焦虑 (HADS-A) 和抑郁 (HADS-D)。
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52周
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成人纽卡斯尔线粒体疾病量表 (NMDAS)
大体时间:52周
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专为线粒体疾病设计的半定量临床评定量表。
评级量表探索几个领域:当前功能、系统特定参与、当前临床评估和生活质量。
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52周
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头痛天数
大体时间:52周
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自述日记。
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52周
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纯音测听 (PTA)
大体时间:52周
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测量个人听力阈值水平的标准化测试。
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52周
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宾夕法尼亚大学气味识别测试 (UPSIT)
大体时间:52周
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测试以测量个人在超阈值水平检测气味的能力。
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52周
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认知失败问卷 (CFQ)
大体时间:52周
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评估主观认知功能的问卷。
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52周
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Neuro-QoL 疲劳简表(神经系统疾病患者的生活质量)
大体时间:52周
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8 项自我评估问卷评估疲劳感及其对日常生活活动的影响。
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52周
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五次坐立测试 (5XSST)
大体时间:52周
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测试测量下肢功能强度。
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52周
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握力
大体时间:52周
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测量上肢缺陷的测试。
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52周
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糖化血红蛋白
大体时间:52周
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葡萄糖稳态/糖尿病控制。
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52周
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平均每日胰岛素剂量
大体时间:52周
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葡萄糖稳态/糖尿病控制。
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52周
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平均每日口服抗糖尿病药剂量
大体时间:52周
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葡萄糖稳态/糖尿病控制。
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52周
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短表 36 (SF-36)
大体时间:52周
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36 项自我报告健康相关生活质量问卷评估功能健康和幸福、身体机能、身体疼痛、身体健康问题导致的角色限制、个人或情绪问题导致的角色限制、情绪健康、社会功能、精力/疲劳、一般健康认知和感知到的健康变化。
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52周
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EQ-5Dimension-5Level (EQ-5D-5L)
大体时间:52周
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自我报告与健康相关的生活质量 (HRQoL) 工具评估活动能力、自我保健、日常活动、疼痛/不适、焦虑/抑郁和感知健康。
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52周
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言语测听:矩阵测试
大体时间:52周
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测量个人听力阈值水平的标准化测试。
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52周
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简式 McGill 疼痛问卷 (SF-MPQ)
大体时间:52周
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使用感觉和情感分量表和视觉模拟量表 (VAS) 记录患者目前的疼痛强度,评估主观疼痛体验的严重程度、情感和评价维度的自评问卷。
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52周
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心电图 (ECG):PQ 间期(毫秒)
大体时间:52周
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PQ 间隔中从基线到每次评估访视的变化
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52周
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心电图 (ECG):QRS 持续时间(毫秒)和形态(峰值、轴)
大体时间:52周
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QRS 持续时间(毫秒)和形态(峰值、轴)从基线到每次评估访视的变化
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52周
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心电图 (ECG):QTc
大体时间:52周
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QTc 中从基线到每次评估访视的变化
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52周
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心电图 (ECG):T 峰值 - T 结束间隔
大体时间:52周
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T 峰值 - T 结束间隔中从基线到每次评估访视的变化
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52周
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心电图 (ECG):T 波形态:峰值、对称性
大体时间:52周
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T 波形态从基线到每次评估就诊的变化:峰值、对称性
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52周
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血液学:血红蛋白 (Hb)
大体时间:52周
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血红蛋白 (Hb) 从基线到每次评估访视的变化
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52周
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血液学:血细胞比容 (Ht)
大体时间:52周
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血细胞比容 (Ht) 从基线到每次评估访视的变化
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52周
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血液学:平均红细胞血红蛋白 (MCH)
大体时间:52周
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平均红细胞血红蛋白 (MCH) 从基线到每次评估访视的变化
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52周
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血液学:平均红细胞血红蛋白浓度 (MCHC)
大体时间:52周
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平均红细胞血红蛋白浓度 (MCHC) 从基线到每次评估访视的变化
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52周
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血液学:红细胞计数 (RBC)
大体时间:52周
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红细胞计数 (RBC) 从基线到每次评估访视的变化
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52周
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血液学:平均红细胞体积 (MCV)
大体时间:52周
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平均红细胞体积 (MCV) 从基线到每次评估访视的变化
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52周
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血液学:白细胞 (WBC) 计数
大体时间:52周
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白细胞 (WBC) 计数从基线到每次评估访视的变化
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52周
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血液学:白细胞分类(WBC分类:中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞)
大体时间:52周
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WBC 分类(中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞)从基线到每次评估访视的变化
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52周
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血液学:血小板
大体时间:52周
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血小板从基线到每次评估访视的变化
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52周
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化学:总蛋白
大体时间:52周
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从基线到总蛋白质每次评估访视的变化
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52周
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化学:碱性磷酸酶
大体时间:52周
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碱性磷酸酶从基线到每次评估访视的变化
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52周
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化学:天冬氨酸氨基转移酶 (ASAT)
大体时间:52周
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天冬氨酸转氨酶 (ASAT) 从基线到每次评估访视的变化
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52周
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化学:谷丙转氨酶 (ALAT)
大体时间:52周
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谷丙转氨酶 (ALAT) 从基线到每次评估访视的变化
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52周
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化学:γ-谷氨酰转移酶 (γ-GT)
大体时间:52周
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Γ-谷氨酰转移酶 (γ-GT) 从基线到每次评估访视的变化
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52周
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化学:总胆红素
大体时间:52周
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总胆红素从基线到每次评估访视的变化
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52周
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化学:尿素
大体时间:52周
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从基线到每次尿素评估访视的变化
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52周
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化学:肌酐
大体时间:52周
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肌酐从基线到每次评估访视的变化
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52周
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化学:肌酐激酶
大体时间:52周
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肌酐激酶从基线到每次评估访视的变化
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52周
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化学:钠
大体时间:52周
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从基线到每次钠评估访视的变化
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52周
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化学:钾
大体时间:52周
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从基线到每次钾评估访视的变化
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52周
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化学:钙
大体时间:52周
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从基线到钙的每次评估访视的变化
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52周
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化学:氯化物
大体时间:52周
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从基线到每次氯化物评估访视的变化
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52周
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化学:乳酸盐
大体时间:52周
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从基线到每次乳酸盐评估访视的变化
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52周
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化学:淀粉酶
大体时间:52周
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淀粉酶从基线到每次评估访视的变化
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52周
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化学:脂肪酶
大体时间:52周
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脂肪酶从基线到每次评估访视的变化
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52周
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化学:尿酸
大体时间:52周
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从基线到每次尿酸评估访视的变化
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52周
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化学:磷酸盐
大体时间:52周
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从基线到每次磷酸盐评估访视的变化
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52周
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化学:人血清白蛋白
大体时间:52周
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人血清白蛋白从基线到每次评估访视的变化
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52周
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化学:葡萄糖
大体时间:52周
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从基线到每次葡萄糖评估访视的变化
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52周
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化学:HbA1c
大体时间:52周
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HbA1c 从基线到每次评估访问的变化
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52周
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化学:促甲状腺激素 (TSH)
大体时间:52周
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促甲状腺激素 (TSH) 从基线到每次评估访视的变化
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52周
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化学:游离甲状腺素 (fT4)
大体时间:52周
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游离甲状腺素 (fT4) 从基线到每次评估访视的变化
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52周
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化学:C反应蛋白(CRP)
大体时间:52周
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C 反应蛋白 (CRP) 从基线到每次评估访视的变化
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52周
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化学:脂质:胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白 (LDL)、高密度脂蛋白 (HDL)
大体时间:52周
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从基线到每次评估访视的脂质变化:胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白 (LDL)、高密度脂蛋白 (HDL)
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52周
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心率 (bpm)
大体时间:52周
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心率 (bpm) 从基线到每次评估访视的变化
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52周
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合作者和调查者
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (估计的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- KH176-203
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)?
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
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