KHENEREXT-undersøgelsen

Inklusionskriterier:

1. Mænd og kvinder i alderen 18 år eller ældre ved screening.
2. Evne og vilje til at give skriftligt informeret samtykke forud for screeningsevalueringer.
3. Efter at have opfyldt alle inklusions- og eksklusionskriterier og gennemført hele behandlingsperioden for undersøgelse KH176-202.
4. Sygdomsegnet fysisk og mental sundhed som fastslået ved Screening ved sygehistorie, fysisk undersøgelse, EKG og vitale tegn-registrering og resultater af klinisk kemi og hæmatologisk testning som bedømt af investigator.
5. Objektiveret venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≥45 % (ekkokardiografi eller andet).
6. Venstre ventrikulær (LV) vægtykkelse ≤15 mm.
7. Venstre atrium dilatation ≤ 40 mL/m2. Bemærk: Det er ikke nødvendigt at teste LV-parametre (kriterier #5, #6, #7), hvis gunstige ekkokardiografi (eller andet) resultater dateret mindre end 13 måneder før screening er tilgængelige.

8. Kvinder i den fødedygtige alder skal være villige til at bruge højeffektive præventionsmetoder under hele undersøgelsen, dvs. kombineret (østrogen- og gestagenholdig) oral, intravaginal eller transdermal hormonal prævention forbundet med hæmning af ægløsning; oral, injicerbar eller implanterbar hormonel kun progestogen prævention forbundet med hæmning af ægløsning; brug af en intrauterin enhed; et intrauterint hormonfrigørende system, bilateral tubal okklusion og vasektomi af partneren. Enhver hormonpræventionsmetode skal suppleres med en barrieremetode (helst mandligt kondom). Vasektomieret partner betragtes som en yderst effektiv præventionsmetode, forudsat at partneren er den eneste seksuelle partner for forsøgspersonen, og at den vasektomerede partner har modtaget lægelig vurdering af den kirurgiske succes. Seksuel afholdenhed betragtes kun som en yderst effektiv metode, hvis den defineres som at afstå fra heteroseksuelt samleje i hele risikoperioden forbundet med undersøgelsesbehandlingerne. Pålideligheden af ​​seksuel afholdenhed skal vurderes i forhold til varigheden af ​​det kliniske forsøg og forsøgspersonens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, post-ægløsningsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder.

   Note 1: Naturlige familieplanlægningsmetoder, kvindeligt kondom, cervikal hætte eller mellemgulv betragtes ikke som tilstrækkelige præventionsmetoder i forbindelse med denne undersøgelse.

   Note 2: For at blive betragtet som ikke i den fødedygtige alder skal potentielle kvindelige forsøgspersoner være postmenopausale i mindst to år eller være blevet kirurgisk steriliseret (bilateral tubal ligering, hysterektomi eller bilateral ooforektomi) i mindst 6 måneder før screening.

   Note 3: KH176 er blevet vist ikke-genotoksisk vurderet ud fra Ames-testen, kromosomafvigelsestesten og in vivo mikronukleustesten. Desuden er mærkbar systemisk eksponering fra eksponering for (~2,5 ml) sæd yderst usandsynlig. Indtil reproduktionstoksikologiske undersøgelser har bekræftet, at KH176 ikke negativt påvirker normal reproduktion hos voksne hanner og hunner, samt forårsager udviklingstoksicitet hos afkommet, skal følgende præventionsforanstaltninger overholdes:

   • Mandlige forsøgspersoner med kvindelige partnere i den fødedygtige alder skal være villige til at bruge kondom under hele undersøgelsen.
   • kvindelige partnere i den fødedygtige alder af mandlige forsøgspersoner skal være villige til at bruge passende præventionsmetoder under hele undersøgelsen, dvs. en hormonel præventionsmetode (pille, vaginal ring, plaster, implantat, injicerbar, hormonmedicineret intrauterin enhed) eller en intrauterin enhed.
9. I stand til at overholde undersøgelseskravene, herunder synke undersøgelsesmedicin.

Ekskluderingskriterier:

For at være berettiget til at deltage i denne undersøgelse, må et forsøgsperson ikke opfylde nogen af ​​følgende kriterier:

1. Kirurgi af mave-tarmkanalen, der kan forstyrre absorptionen.
2. Behandling med et forsøgsprodukt (undtagen KH176) inden for 3 måneder eller 5 gange halveringstiden af ​​forsøgsproduktet (alt efter hvad der er længst) før den første dosis af undersøgelsesmedicinen.
3. Dokumenteret anamnese med ventrikulær takykardi (HR>110 slag/min), PVC-belastning ≥5 % eller dagtimerne Mobitz II AV-blok på nogen af ​​Holter-vurderingerne i KH176-202-studiet eller i sygehistorien.
4. Anamnese med akut hjertesvigt, (familie) historie med uforklarlig synkope eller medfødt lang og kort QT-syndrom eller pludselig død.

5. Klinisk relevant unormalt laboratorium, vitale tegn eller fysisk eller mental sundhed; e) Aspartataminotransferase (ASAT) eller alaninaminotransferase (ALAT) > 3 x øvre normalgrænse (ULN), eller bilirubin > 3 x ULN ved screening. Hvis en patient har ASAT eller ALAT > 3 x ULN, men < 3,5 x ULN, er revurdering tilladt efter investigators skøn.

   f) Estimeret glomerulær filtrationshastighed ≤ 60 ml/min i henhold til CKD-EPI-formlen ved screening.

   g) Systolisk blodtryk > 150 mmHg ved screening eller baseline. h) Alle andre klinisk relevante parametre ved screening eller baseline som vurderet af investigator.

6. Klinisk relevant abnorm EKG eller hjertefunktion, defineret som ST-segment elevation > 1 mm i I, II, III, aVL, aVF,V3, V4 ,V5, V6; > 2 mm i V1, V2; gennemsnitlig QTc for tredobbelt EKG-optagelse > 450 ms for mandlige forsøgspersoner; gennemsnitlig QTc for tredobbelt EKG-optagelse > 470ms for kvindelige forsøgspersoner (aflæst diagram), T-top-inversion i >1 på hinanden følgende afledning.
7. Serumhyperkaliæmi (> 5,0 mækv./l).
8. Serumhypokaliæmi (< 3,5 mækv./l).
9. Historie om iskæmisk hjertesygdom.
10. Symptomatisk hjertesvigt.
11. Klinisk relevant aorta- og/eller mitralisklapdefekt som vurderet af investigator.
12. Graviditet eller amning (kvinder).
13. Anamnese med overfølsomhed eller idiosynkrasi over for nogen af ​​komponenterne i forsøgslægemidlet.
14. Sygehistorie med stofmisbrug (ulovlige stoffer såsom cannabinoider, amfetaminer, kokain, opiater eller problematisk brug af receptpligtig medicin såsom benzodiazepiner, opiater).

15. Brug af en eller flere af følgende medicin og/eller kosttilskud inden for 4 uger eller 5 gange halveringstiden (alt efter hvad der er længst) før den første dosis af undersøgelsesmedicinen:

    1. (multi)vitaminer, co-enzym Q10, vitamin E, riboflavin og antioxidanttilskud (herunder, men ikke begrænset til idebenone/EPI-743, mitoQ eller alternative navne for lignende produkter); medmindre det er stabilt i mindst en måned før første dosering og forbliver stabilt gennem hele undersøgelsen.

    2. enhver medicin, der negativt påvirker mitokondriefunktionen (herunder, men ikke begrænset til, valproinsyre, glitazoner, statiner, antivirale midler, amiodaron og ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er)), medmindre de er stabile i mindst en måned før første dosering og forbliver stabil gennem hele studiet.

       Bemærk: MitoQ og enhver medicin, der negativt påvirker mitokondriefunktionen, er derfor tilladt, så længe dosis har været stabil i mindst en måned før første dosering og forbliver stabil gennem hele undersøgelsen.

    3. alle stærke Cytochrom P450 (CYP)3A4-hæmmere (alle 'conazoler-anti-svampe', HIV-antivirale midler, grapefrugt).
    4. stærke CYP3A4-inducere (herunder HIV-antivirale midler, carbamazepin, phenobarbital, phenytoin, rifampicin, perikon, pioglitazon, troglitazon).
    5. enhver medicin, der vides at påvirke hjerterepolarisering, medmindre QTc-intervallet ved screening er normalt under stabil behandling i en periode på to uger eller 5 halveringstider af medicinen og dens hovedmetabolit(er), afhængig af hvilken periode der er den korteste (alle anti- psykotika, flere antidepressiva, f.eks. nor-/amytriptilin, fluoxetin, antiemetika: domperidon, granisetron, ondansetron). For en komplet liste se https://crediblemeds.org.
    6. enhver medicin metaboliseret af CYP3A4 med en smal terapeutisk bredde