De KHENEREXT-studie

Inclusiecriteria:

1. Mannen en vrouwen van 18 jaar of ouder bij screening.
2. Mogelijkheid en bereidheid om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven voorafgaand aan screeningevaluaties.
3. Aan alle inclusie- en exclusiecriteria hebben voldaan en de volledige behandelingsperiode van studie KH176-202 hebben voltooid.
4. Geschikte fysieke en mentale gezondheid zoals vastgesteld bij Screening op basis van medische geschiedenis, lichamelijk onderzoek, ECG en opname van vitale functies, en resultaten van klinische chemische en hematologische tests zoals beoordeeld door de onderzoeker.
5. Geobjectiveerde linkerventrikelejectiefractie (LVEF) ≥45% (echocardiografie of anderszins).
6. Linkerventrikel (LV) wanddikte ≤15 mm.
7. Dilatatie linker atrium ≤ 40 ml/m2. Opmerking: Het is niet nodig om LV-parameters (criteria #5, #6, #7) te testen als er gunstige resultaten van echocardiografie (of anderszins) beschikbaar zijn die dateren van minder dan 13 maanden voorafgaand aan de screening.

8. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten bereid zijn om gedurende het hele onderzoek zeer effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken, d.w.z. gecombineerde (oestrogeen- en progestageenbevattende) orale, intravaginale of transdermale hormonale anticonceptie geassocieerd met remming van de ovulatie; orale, injecteerbare of implanteerbare hormonale anticonceptie met alleen progestageen anticonceptie geassocieerd met remming van ovulatie; gebruik van een spiraaltje; een intra-uterien hormoonafgiftesysteem, bilaterale eileidersocclusie en vasectomie van de partner. Elke hormonale anticonceptiemethode moet worden aangevuld met een barrièremethode (bij voorkeur mannelijk condoom). Een gesteriliseerde partner wordt beschouwd als een zeer effectieve anticonceptiemethode, op voorwaarde dat de partner de enige seksuele partner van de proefpersoon is en dat de gesteriliseerde partner een medische beoordeling van het chirurgische succes heeft ontvangen. Seksuele onthouding wordt alleen als een zeer effectieve methode beschouwd als het wordt gedefinieerd als het afzien van heteroseksuele omgang gedurende de gehele risicoperiode die verband houdt met de onderzoeksbehandelingen. De betrouwbaarheid van seksuele onthouding moet worden beoordeeld in relatie tot de duur van de klinische proef en de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de proefpersoon. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.

   Opmerking 1: Natuurlijke methoden voor gezinsplanning, vrouwencondoom, pessarium of pessarium worden in de context van dit onderzoek niet als geschikte anticonceptiemethoden beschouwd.

   Opmerking 2: Om als niet vruchtbaar te worden beschouwd, moeten potentiële vrouwelijke proefpersonen ten minste twee jaar postmenopauzaal zijn of chirurgisch zijn gesteriliseerd (bilaterale afbinding van de eileiders, hysterectomie of bilaterale ovariëctomie) gedurende ten minste 6 maanden voorafgaand aan de screening.

   Opmerking 3: KH176 is niet-genotoxisch gebleken op basis van de Ames-test, de chromosomale aberratietest en de in vivo Micronucleus-test. Bovendien is aanzienlijke systemische blootstelling door blootstelling aan (~ 2,5 ml) sperma uiterst onwaarschijnlijk. Echter, totdat reproductietoxicologische studies hebben bevestigd dat KH176 geen nadelige invloed heeft op de normale voortplanting bij volwassen mannetjes en vrouwtjes, en evenmin ontwikkelingstoxiciteit veroorzaakt bij het nageslacht, moeten de volgende anticonceptieve voorzorgsmaatregelen worden nageleefd:

   • mannelijke proefpersonen met vrouwelijke partners in de vruchtbare leeftijd moeten bereid zijn condooms te gebruiken gedurende het gehele onderzoek.
   • vrouwelijke partners die zwanger kunnen worden van mannelijke proefpersonen moeten bereid zijn om tijdens het gehele onderzoek geschikte anticonceptiemethoden te gebruiken, d.w.z. een hormonale anticonceptiemethode (pil, vaginale ring, pleister, implantaat, injecteerbaar, hormoonmedicijnhoudend spiraaltje) of een spiraaltje.
9. In staat zijn om te voldoen aan de studievereisten, inclusief het slikken van studiemedicatie.

Uitsluitingscriteria:

Om in aanmerking te komen voor deelname aan dit onderzoek, mag een proefpersoon niet aan een van de volgende criteria voldoen:

1. Chirurgie van het maagdarmkanaal die de absorptie kan verstoren.
2. Behandeling met een onderzoeksproduct (behalve KH176) binnen 3 maanden of 5 keer de halfwaardetijd van het onderzoeksproduct (welke van de twee het langst is) voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksmedicatie.
3. Gedocumenteerde voorgeschiedenis van ventriculaire tachycardie (HR>110 slagen/min), PVC-belasting ≥5% of Mobitz II AV-blok overdag op een van de Holter-beoordelingen in het KH176-202-onderzoek of in de medische voorgeschiedenis.
4. Voorgeschiedenis van acuut hartfalen, (familie)geschiedenis van onverklaarbare syncope of aangeboren lange en korte QT-syndroom of plotseling overlijden.

5. Klinisch relevant abnormaal laboratorium, vitale functies of lichamelijke of geestelijke gezondheid; e) Aspartaataminotransferase (ASAT) of alanineaminotransferase (ALAT) > 3 x bovengrens van normaal (ULN), of bilirubine > 3 x ULN bij screening. Als een patiënt ASAT of ALAT > 3 x ULN maar < 3,5 x ULN heeft, is herbeoordeling toegestaan ​​naar goeddunken van de onderzoeker.

   f) Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid ≤ 60 ml/min volgens de CKD-EPI-formule bij screening.

   g) Systolische bloeddruk > 150 mmHg bij screening of baseline. h) Alle andere klinisch relevante parameters bij screening of baseline zoals beoordeeld door de onderzoeker.

6. Klinisch relevante abnormale ECG of hartfunctie, gedefinieerd als ST-segmentelevatie > 1 mm in I, II, III, aVL, aVF, V3, V4, V5, V6; > 2 mm in V1, V2; gemiddelde QTc van ECG-opname in drievoud > 450 ms voor mannelijke proefpersonen; gemiddelde QTc van ECG-opname in drievoud > 470 ms voor vrouwelijke proefpersonen (Diagram gelezen), T-top inversie in >1 opeenvolgende afleiding.
7. Serumhyperkaliëmie (> 5,0 mEq/L).
8. Serumhypokaliëmie (< 3,5 mEq/L).
9. Geschiedenis van ischemische hartziekte.
10. Symptomatisch hartfalen.
11. Klinisch relevant aorta- en/of mitralisklepdefect zoals beoordeeld door de onderzoeker.
12. Zwangerschap of borstvoeding (vrouwen).
13. Geschiedenis van overgevoeligheid of eigenaardigheid voor een van de componenten van het onderzoeksgeneesmiddel.
14. Medische geschiedenis van drugsmisbruik (illegale drugs zoals cannabinoïden, amfetaminen, cocaïne, opiaten of problematisch gebruik van voorgeschreven medicijnen zoals benzodiazepinen, opiaten).

15. Het gebruik van een van de volgende medicatie en/of supplementen binnen 4 weken of 5 keer de halfwaardetijd (wat langer is) voorafgaand aan de eerste dosering van de studiemedicatie:

    1. (multi)vitaminen, co-enzym Q10, vitamine E, riboflavine en antioxidantsupplementen (inclusief maar niet beperkt tot idebenone/EPI-743, mitoQ of alternatieve namen voor vergelijkbare producten); tenzij stabiel gedurende ten minste één maand vóór de eerste dosering en stabiel blijft tijdens het onderzoek.

    2. alle medicatie die de mitochondriale werking negatief beïnvloedt (inclusief maar niet beperkt tot valproïnezuur, glitazonen, statines, antivirale middelen, amiodaron en niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's)), tenzij stabiel gedurende ten minste één maand vóór de eerste dosering en resterende stabiel gedurende de studie.

       Opmerking: mitoQ en alle medicatie die de werking van de mitochondriën negatief beïnvloedt, zijn dus toegestaan ​​zolang de dosis stabiel is gedurende ten minste één maand voorafgaand aan de eerste dosering en gedurende het hele onderzoek stabiel blijft.

    3. alle sterke cytochroom P450 (CYP)3A4-remmers (alle 'conazolen-antischimmelmiddelen', hiv-antivirale middelen, pompelmoes).
    4. sterke CYP3A4-inductoren (waaronder hiv-antivirale middelen, carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, rifampicine, sint-janskruid, pioglitazon, troglitazon).
    5. elk medicijn waarvan bekend is dat het de cardiale repolarisatie beïnvloedt, tenzij het QTc-interval bij screening normaal is tijdens een stabiele behandeling gedurende een periode van twee weken, of 5 halfwaardetijden van het medicijn en zijn belangrijkste metabolieten, afhankelijk van welke periode het kortst is (alle anti- psychotici, verschillende antidepressiva, b.v. nor-/amytriptiline, fluoxetine, anti-emetica: domperidon, granisetron, ondansetron). Zie https://crediblemeds.org voor een volledige lijst.
    6. elke medicatie gemetaboliseerd door CYP3A4 met een smalle therapeutische breedte