L'étude KHENEREXT

Critère d'intégration:

1. Hommes et femmes âgés de 18 ans ou plus au moment du dépistage.
2. Capacité et volonté de fournir un consentement éclairé écrit avant les évaluations de sélection.
3. Avoir rempli tous les critères d'inclusion et d'exclusion et avoir terminé la période de traitement complète de l'étude KH176-202.
4. Santé physique et mentale appropriée à la maladie, telle qu'établie lors du dépistage par les antécédents médicaux, l'examen physique, l'enregistrement de l'ECG et des signes vitaux, et les résultats des tests de chimie clinique et d'hématologie, à en juger par l'investigateur.
5. Fraction d'éjection ventriculaire gauche objectivée (FEVG) ≥ 45 % (échocardiographie ou autre).
6. Épaisseur de paroi ventriculaire gauche (LV) ≤15 mm.
7. Dilatation de l'oreillette gauche ≤ 40 mL/m2. Remarque : Il n'est pas nécessaire de tester les paramètres VG (critères n° 5, n° 6, n° 7) si des résultats d'échocardiographie favorables (ou autres) datant de moins de 13 mois avant le dépistage sont disponibles.

8. Les femmes en âge de procréer doivent être disposées à utiliser des méthodes contraceptives hautement efficaces pendant toute la durée de l'étude, c'est-à-dire une contraception hormonale orale, intravaginale ou transdermique combinée (contenant des œstrogènes et un progestatif) associée à une inhibition de l'ovulation ; une contraception hormonale progestative seule orale, injectable ou implantable. contraception associée à une inhibition de l'ovulation; utilisation d'un dispositif intra-utérin; un système intra-utérin de libération d'hormones, une occlusion tubaire bilatérale et une vasectomie du partenaire. Toute méthode de contraception hormonale doit être complétée par une méthode barrière (préservatif masculin de préférence). Le partenaire vasectomisé est considéré comme une méthode de contraception très efficace à condition que le partenaire soit le seul partenaire sexuel du sujet et que le partenaire vasectomisé ait reçu une évaluation médicale du succès chirurgical. L'abstinence sexuelle n'est considérée comme une méthode hautement efficace que si elle est définie comme l'abstinence de rapports hétérosexuels pendant toute la période de risque associée aux traitements à l'étude. La fiabilité de l'abstinence sexuelle doit être évaluée par rapport à la durée de l'essai clinique et au style de vie préféré et habituel du sujet. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.

   Note 1 : Les méthodes naturelles de planification familiale, le préservatif féminin, la cape cervicale ou le diaphragme ne sont pas considérés comme des méthodes contraceptives adéquates dans le cadre de cette étude.

   Remarque 2 : Pour être considérées comme n'étant pas en âge de procréer, les femmes potentielles doivent être ménopausées depuis au moins deux ans ou avoir été stérilisées chirurgicalement (ligature bilatérale des trompes, hystérectomie ou ovariectomie bilatérale) pendant au moins 6 mois avant le dépistage.

   Remarque 3 : Le KH176 s'est avéré non génotoxique à partir du test d'Ames, du test d'aberration chromosomique et du test du micronoyau in vivo. De plus, une exposition systémique appréciable due à l'exposition au sperme (~ 2,5 ml) est extrêmement improbable. Cependant, jusqu'à ce que les études de toxicologie de la reproduction aient confirmé que le KH176 n'affecte pas la reproduction normale chez les mâles et les femelles adultes, ni ne provoque de toxicité pour le développement de la progéniture, les précautions contraceptives suivantes doivent être respectées :

   • les sujets masculins avec des partenaires féminines en âge de procréer doivent être disposés à utiliser des préservatifs pendant toute la durée de l'étude.
   • les partenaires féminines en âge de procréer des sujets masculins doivent être disposées à utiliser des méthodes contraceptives adéquates pendant toute la durée de l'étude, c'est-à-dire une méthode contraceptive hormonale (pilule, anneau vaginal, patch, implant, injectable, stérilet hormonal) ou un stérilet.
9. Capable de se conformer aux exigences de l'étude, y compris la déglutition des médicaments à l'étude.

Critère d'exclusion:

Pour pouvoir participer à cette étude, un sujet ne doit répondre à aucun des critères suivants :

1. Chirurgie du tractus gastro-intestinal pouvant interférer avec l'absorption.
2. Traitement avec un produit expérimental (sauf KH176) dans les 3 mois ou 5 fois la demi-vie du produit expérimental (selon la plus longue) avant la première dose du médicament à l'étude.
3. Antécédents documentés de tachycardie ventriculaire (FC > 110 battements/min), charge PVC ≥ 5 % ou bloc AV Mobitz II diurne sur l'une des évaluations Holter de l'étude KH176-202 ou dans les antécédents médicaux.
4. Antécédents d'insuffisance cardiaque aiguë, antécédents (familiaux) de syncope inexpliquée ou de syndrome congénital du QT long et court ou de mort subite.

5. Laboratoire anormal cliniquement pertinent, signes vitaux ou santé physique ou mentale ; e) Aspartate aminotransférase (ASAT) ou alanine aminotransférase (ALAT) > 3 x limite supérieure de la normale (LSN), ou bilirubine > 3 x LSN lors du dépistage. Si un patient a une ASAT ou une ALAT > 3 x LSN mais < 3,5 x LSN, une réévaluation est autorisée à la discrétion de l'investigateur.

   f) Débit de filtration glomérulaire estimé ≤ 60 mL/min selon la formule CKD-EPI lors du dépistage.

   g) Pression artérielle systolique> 150 mmHg au dépistage ou au départ. h) Tous les autres paramètres cliniquement pertinents lors de la sélection ou de référence, tels que jugés par l'investigateur.

6. ECG ou fonctionnement cardiaque anormaux cliniquement pertinents, définis comme un sus-décalage du segment ST > 1 mm en I, II, III, aVL, aVF, V3, V4, V5, V6 ; > 2 mm en V1, V2 ; QTc moyen d'un enregistrement ECG en triple > 450 ms pour les sujets masculins ; QTc moyen de l'enregistrement ECG en triple > 470 ms pour les sujets féminins (lecture du diagramme), inversion du T-top dans > 1 dérivation consécutive.
7. Hyperkaliémie sérique (> 5,0 mEq/L).
8. Hypokaliémie sérique (< 3,5 mEq/L).
9. Antécédents de cardiopathie ischémique.
10. Insuffisance cardiaque symptomatique.
11. Défaut valvulaire de l'aorte et/ou de la mitrale cliniquement pertinent, tel que jugé par l'investigateur.
12. Grossesse ou allaitement (femmes).
13. Antécédents d'hypersensibilité ou d'idiosyncrasie à l'un des composants du médicament expérimental.
14. Antécédents médicaux d'abus de drogues (drogues illégales telles que les cannabinoïdes, les amphétamines, la cocaïne, les opiacés ou l'utilisation problématique de médicaments sur ordonnance tels que les benzodiazépines, les opiacés).

15. L'utilisation de l'un des médicaments et/ou suppléments suivants dans les 4 semaines ou 5 fois la demi-vie (selon la plus longue) avant la première dose du médicament à l'étude :

    1. (multi)vitamines, co-enzyme Q10, vitamine E, riboflavine et suppléments antioxydants (y compris, mais sans s'y limiter, l'idébénone/EPI-743, mitoQ ou des noms alternatifs pour des produits similaires) ; à moins d'être stable pendant au moins un mois avant la première dose et de rester stable tout au long de l'étude.

    2. tout médicament influençant négativement le fonctionnement mitochondrial (y compris, mais sans s'y limiter, l'acide valproïque, les glitazones, les statines, les antiviraux, l'amiodarone et les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)), à moins qu'il ne soit stable pendant au moins un mois avant la première dose et qu'il reste stable tout au long de l'étude.

       Remarque : ainsi, mitoQ et tout médicament influençant négativement le fonctionnement mitochondrial sont autorisés tant que la dose est stable depuis au moins un mois avant la première administration et reste stable tout au long de l'étude.

    3. tout inhibiteur puissant du cytochrome P450 (CYP)3A4 (tous les « conazoles antifongiques », antiviraux contre le VIH, pamplemousse).
    4. inducteurs puissants du CYP3A4 (y compris les antiviraux du VIH, la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne, la rifampicine, le millepertuis, la pioglitazone, la troglitazone).
    5. tout médicament connu pour affecter la repolarisation cardiaque, sauf si l'intervalle QTc lors du dépistage est normal pendant un traitement stable pendant une période de deux semaines, ou 5 demi-vies du médicament et de son ou ses principaux métabolites, selon la période la plus courte (tous les anti- psychotiques, plusieurs antidépresseurs, par ex. nor-/amytriptiline, fluoxétine, antiémétiques : dompéridone, granisétron, ondansétron). Pour une liste complète, voir https://crediblemeds.org.
    6. tout médicament métabolisé par le CYP3A4 à marge thérapeutique étroite