A KHENEREXT tanulmány

Bevételi kritériumok:

1. 18 éves vagy annál idősebb férfiak és nők a szűrésen.
2. Képesség és hajlandóság írásos tájékozott hozzájárulás megadására a szűrési értékelések előtt.
3. Az összes felvételi és kizárási kritériumot teljesítve, és a KH176-202 vizsgálat teljes kezelési időszakát befejezve.
4. A betegségnek megfelelő fizikai és mentális egészséget a Szűrés a kórelőzmény, a fizikális vizsgálat, az EKG és az életjelek rögzítése, valamint a vizsgáló által megítélt klinikai kémiai és hematológiai vizsgálatok eredményei alapján megállapítottak szerint.
5. Objektív bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) ≥45% (echokardiográfia vagy egyéb).
6. Bal kamra (LV) falvastagsága ≤15 mm.
7. Bal pitvar tágulása ≤ 40 mL/m2. Megjegyzés: Nincs szükség LV-paraméterek (5., 6., 7. kritérium) tesztelésére, ha kedvező echokardiográfiás (vagy egyéb) eredmények állnak rendelkezésre a szűrést megelőző 13 hónapnál rövidebb időre.

8. A fogamzóképes korú nőknek hajlandónak kell lenniük a rendkívül hatékony fogamzásgátló módszerek alkalmazására a vizsgálat teljes ideje alatt, azaz kombinált (ösztrogén- és progesztogéntartalmú) orális, intravaginális vagy transzdermális hormonális fogamzásgátlás, amely az ovuláció gátlásával jár; orális, injekciós vagy beültethető, csak progesztogént tartalmazó hormonális fogamzásgátlás. az ovuláció gátlásával kapcsolatos fogamzásgátlás; méhen belüli eszköz használata; méhen belüli hormonfelszabadító rendszer, kétoldali petevezeték elzáródás és a partner vazektómiája. Bármely hormonális fogamzásgátlási módszert ki kell egészíteni egy barrier módszerrel (lehetőleg férfi óvszerrel). Az vazektómizált partner rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszernek számít, feltéve, hogy a partner az alany egyetlen szexuális partnere, és az vazectomizált partner orvosi értékelést kapott a műtét sikerességéről. A szexuális absztinencia csak akkor tekinthető rendkívül hatékony módszernek, ha a heteroszexuális közösüléstől való tartózkodás a vizsgálati kezelésekkel kapcsolatos kockázat teljes időtartama alatt. A szexuális absztinencia megbízhatóságát a klinikai vizsgálat időtartama és az alany preferált és szokásos életmódja alapján kell értékelni. Az időszakos absztinencia (pl. naptári, ovulációs, tüneti, posztovulációs módszerek) és megvonása nem elfogadható fogamzásgátlási módszer.

   1. megjegyzés: A természetes családtervezési módszerek, a női óvszer, a méhnyak sapka vagy a rekeszizom nem minősülnek megfelelő fogamzásgátló módszernek ebben a tanulmányban.

   2. megjegyzés: Ahhoz, hogy a potenciális női alanyok nem tekinthetők fogamzóképesnek, legalább két évig posztmenopauzában kell lenniük, vagy a szűrés előtt legalább 6 hónapig műtétileg sterilizáltak (kétoldali petevezeték lekötés, méheltávolítás vagy kétoldali peteeltávolítás).

   3. megjegyzés: A KH176 nem genotoxikusnak bizonyult az Ames-teszt, a kromoszóma-rendellenesség-teszt és az in vivo mikronukleusz-teszt alapján. Ezen túlmenően, az észlelhető szisztémás expozíció (~2,5 ml) spermával való érintkezés rendkívül valószínűtlen. Mindaddig azonban, amíg a reprodukciós toxikológiai vizsgálatok meg nem erősítik, hogy a KH176 nem befolyásolja károsan a felnőtt hímek és nőstények normál szaporodását, és nem okoz fejlődési toxicitást az utódok esetében, a következő fogamzásgátló óvintézkedéseket be kell tartani:

   • a fogamzóképes korú női partnerekkel rendelkező férfi alanyoknak hajlandónak kell lenniük óvszer használatára a vizsgálat teljes ideje alatt.
   • A férfiak fogamzóképes korú női partnereinek a vizsgálat teljes ideje alatt hajlandónak kell lenniük megfelelő fogamzásgátló módszer, azaz hormonális fogamzásgátló módszer (tabletta, hüvelygyűrű, tapasz, implantátum, injekciós, hormon-gyógyszeres intrauterin eszköz) vagy méhen belüli eszköz alkalmazására.
9. Képes teljesíteni a vizsgálati követelményeket, beleértve a vizsgálati gyógyszer lenyelését is.

Kizárási kritériumok:

Ahhoz, hogy részt vehessen ebben a vizsgálatban, az alanynak nem kell megfelelnie a következő kritériumok egyikének sem:

1. A gyomor-bél traktus műtétei, amelyek megzavarhatják a felszívódást.
2. Kezelés vizsgálati készítménnyel (a KH176 kivételével) a vizsgálati gyógyszer első adagja előtti 3 hónapon belül vagy a vizsgálati készítmény felezési idejének ötszöröse (amelyik hosszabb).
3. Dokumentált kamrai tachycardia (HR>110 ütés/perc), PVC-terhelés ≥5% vagy nappali Mobitz II AV-blokk a KH176-202 vizsgálatban szereplő Holter-értékelések bármelyikén vagy a kórtörténetben.
4. A kórelőzményben szereplő akut szívelégtelenség, (családi) megmagyarázhatatlan ájulás, veleszületett hosszú és rövid QT-szindróma vagy hirtelen halál.

5. Klinikailag releváns laboratóriumi eltérések, életjelek vagy fizikai vagy mentális egészség; e) Aszpartát-aminotranszferáz (ASAT) vagy alanin-aminotranszferáz (ALAT) > a normál felső határának 3-szorosa (ULN), vagy bilirubin > 3-szorosa ULN-nek a szűréskor. Ha a páciens ASAT-ja vagy ALAT-értéke > 3 x ULN, de < 3,5 x ULN, a vizsgáló belátása szerint engedélyezhető az újraértékelés.

   f) Becsült glomeruláris filtrációs sebesség ≤ 60 ml/perc a CKD-EPI képlet szerint a szűréskor.

   g) A szisztolés vérnyomás > 150 Hgmm a szűréskor vagy a kiinduláskor. h) Minden egyéb klinikailag releváns paraméter a szűréskor vagy az alapvonalon, a vizsgáló által megítélt módon.

6. Klinikailag jelentős kóros EKG vagy szívműködés, az ST-szakasz elevációja > 1 mm I, II, III, aVL, aVF, V3, V4, V5, V6; > 2 mm a V1-ben, V2-ben; háromszori EKG-felvétel átlagos QTc-je > 450 ms férfi alanyoknál; Háromszori EKG-rögzítés átlagos QTc-je > 470 ms női alanyoknál (diagram leolvasása), T-top inverzió >1 egymást követő elvezetésben.
7. Szérum hiperkalémia (> 5,0 mekv/l).
8. Szérum hipokalémia (< 3,5 mekv/l).
9. Ischaemiás szívbetegség története.
10. Tünetekkel járó szívelégtelenség.
11. A vizsgáló megítélése szerint klinikailag releváns aorta és/vagy mitralis billentyű defektus.
12. Terhesség vagy szoptatás (nőstények).
13. Túlérzékenység vagy idiosinkrácia a kórtörténetben a vizsgált gyógyszer bármely összetevőjével szemben.
14. A kábítószerrel való visszaélés kórtörténete (illegális drogok, például kannabinoidok, amfetaminok, kokain, opiátok vagy vényköteles gyógyszerek, például benzodiazepinek, opiátok problémás használata).

15. Az alábbi gyógyszerek és/vagy kiegészítők bármelyikének alkalmazása a vizsgálati gyógyszer első adagolása előtti 4 héten belül vagy a felezési idő ötszöröse (amelyik hosszabb):

    1. (multi)vitaminok, koenzim Q10, E-vitamin, riboflavin és antioxidáns-kiegészítők (beleértve, de nem kizárólagosan az idebenont/EPI-743-at, a mitoQ-t vagy a hasonló termékek alternatív neveit); hacsak nem stabil legalább egy hónapig az első adagolás előtt, és stabil marad a vizsgálat során.

    2. minden olyan gyógyszer, amely negatívan befolyásolja a mitokondriális működést (beleértve, de nem kizárólagosan a valproinsavat, glitazonokat, sztatinokat, vírusellenes szereket, amiodaront és nem szteroid gyulladáscsökkentőket (NSAID)), kivéve, ha az első adagolás előtt legalább egy hónapig stabil és fennmarad stabil a vizsgálat során.

       Megjegyzés: így a mitoQ és minden olyan gyógyszer, amely negatívan befolyásolja a mitokondriális működést, megengedett mindaddig, amíg a dózis stabil volt legalább egy hónapig az első adagolás előtt, és stabil marad a vizsgálat során.

    3. bármilyen erős citokróm P450 (CYP)3A4 gátló (minden „konazol gombaellenes szer”, HIV vírusellenes szerek, grapefruit).
    4. erős CYP3A4 induktorok (beleértve a HIV antivirális szereket, karbamazepint, fenobarbitált, fenitoint, rifampicint, orbáncfüvet, pioglitazont, troglitazont).
    5. bármely olyan gyógyszer, amelyről ismert, hogy befolyásolja a szív repolarizációját, kivéve, ha a szűréskor a QTc-intervallum normális a kéthetes stabil kezelés alatt, vagy a gyógyszer és fő metabolitjainak 5 felezési ideje, attól függően, hogy melyik időszak a legrövidebb (minden anti- pszichotikumok, több antidepresszáns, pl. nor-/amitriptolin, fluoxetin, hányás elleni szerek: domperidon, graniszetron, ondansetron). A teljes listát lásd: https://crediblemeds.org.
    6. bármely CYP3A4 által metabolizált, szűk terápiás szélességű gyógyszer