O Estudo KHENEREXT

Critério de inclusão:

1. Homens e mulheres com 18 anos ou mais na triagem.
2. Capacidade e vontade de fornecer consentimento informado por escrito antes das avaliações de triagem.
3. Tendo cumprido todos os critérios de inclusão e exclusão e completado o período de tratamento completo do estudo KH176-202.
4. Saúde física e mental apropriada à doença, conforme estabelecido na triagem pelo histórico médico, exame físico, registro de ECG e sinais vitais e resultados de testes de química clínica e hematologia, conforme julgado pelo investigador.
5. Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo Objetivada (FEVE) ≥45% (ecocardiograma ou outro).
6. Espessura da parede do Ventrículo Esquerdo (VE) ≤15 mm.
7. Dilatação do átrio esquerdo ≤ 40 mL/m2. Nota: Não há necessidade de testar os parâmetros LV (critérios #5, #6, #7) se os resultados de ecocardiografia favoráveis ​​(ou outros) datados de menos de 13 meses antes da triagem estiverem disponíveis.

8. As mulheres com potencial para engravidar devem estar dispostas a usar métodos contraceptivos altamente eficazes durante todo o estudo, ou seja, contracepção hormonal oral, intravaginal ou transdérmica combinada (contendo estrogênio e progestagênio) associada à inibição da ovulação; oral, injetável ou implantável apenas com progestagênio hormonal contracepção associada à inibição da ovulação; uso de dispositivo intrauterino; um sistema intra-uterino de liberação de hormônios, oclusão tubária bilateral e vasectomia do parceiro. Qualquer método de contracepção hormonal deve ser complementado com um método de barreira (preferencialmente preservativo masculino). O parceiro vasectomizado é considerado um método de controle de natalidade altamente eficaz, desde que o parceiro seja o único parceiro sexual do sujeito e que o parceiro vasectomizado tenha recebido avaliação médica do sucesso cirúrgico. A abstinência sexual é considerada um método altamente eficaz apenas se definida como abstenção de relações sexuais heterossexuais durante todo o período de risco associado aos tratamentos do estudo. A confiabilidade da abstinência sexual precisa ser avaliada em relação à duração do ensaio clínico e ao estilo de vida preferido e usual do sujeito. Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulação) e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis.

   Nota 1: Métodos naturais de planejamento familiar, preservativo feminino, capuz cervical ou diafragma não são considerados métodos contraceptivos adequados no contexto deste estudo.

   Nota 2: Para ser considerada sem potencial para engravidar, mulheres em potencial devem estar na pós-menopausa há pelo menos dois anos ou ter sido esterilizadas cirurgicamente (laqueadura tubária bilateral, histerectomia ou ooforectomia bilateral) por pelo menos 6 meses antes da triagem.

   Nota 3: O KH176 demonstrou não ser genotóxico a partir do teste de Ames, teste de aberração cromossômica e teste de micronúcleo in vivo. Além disso, uma exposição sistêmica apreciável da exposição ao sêmen (~2,5 mL) é extremamente improvável. No entanto, até que os estudos de toxicologia reprodutiva confirmem que o KH176 não afeta adversamente a reprodução normal em machos e fêmeas adultos, bem como causa toxicidade no desenvolvimento da prole, as seguintes precauções contraceptivas devem ser observadas:

   • indivíduos do sexo masculino com parceiras com potencial para engravidar devem estar dispostos a usar preservativos durante todo o estudo.
   • as parceiras com potencial para engravidar de indivíduos do sexo masculino devem estar dispostas a usar métodos contraceptivos adequados durante todo o estudo, ou seja, um método contraceptivo hormonal (pílula, anel vaginal, adesivo, implante, injetável, dispositivo intrauterino medicado com hormônio) ou um dispositivo intrauterino.
9. Capaz de cumprir os requisitos do estudo, incluindo engolir a medicação do estudo.

Critério de exclusão:

Para ser elegível para participar deste estudo, um sujeito não deve atender a nenhum dos seguintes critérios:

1. Cirurgia do trato gastrointestinal que pode interferir na absorção.
2. Tratamento com um produto experimental (exceto KH176) dentro de 3 meses ou 5 vezes a meia-vida do produto experimental (o que for mais longo) antes da primeira dose do medicamento do estudo.
3. História documentada de taquicardia ventricular (FC>110 batimentos/min), sobrecarga de PVC ≥5% ou bloqueio AV diurno Mobitz II em qualquer uma das avaliações de Holter no estudo KH176-202 ou no histórico médico.
4. História de insuficiência cardíaca aguda, história (familiar) de síncope inexplicada ou síndrome do QT longo e curto congênito ou morte súbita.

5. Laboratório, sinais vitais ou saúde física ou mental anormais clinicamente relevantes; e) Aspartato aminotransferase (ASAT) ou alanina aminotransferase (ALAT) > 3 x limite superior do normal (LSN), ou bilirrubina > 3 x LSN na triagem. Se um paciente tiver ASAT ou ALAT > 3 x LSN, mas < 3,5 x LSN, a reavaliação é permitida a critério do investigador.

   f) Taxa de filtração glomerular estimada ≤ 60 mL/min de acordo com a fórmula CKD-EPI na triagem.

   g) Pressão arterial sistólica > 150 mmHg na triagem ou basal. h) Todos os outros parâmetros clinicamente relevantes na triagem ou na linha de base, conforme julgado pelo investigador.

6. ECG anormal clinicamente relevante ou funcionamento cardíaco, definido como elevação do segmento ST > 1 mm em I, II, III, aVL, aVF,V3, V4, V5, V6; > 2 mm em V1, V2; QTc médio do registro triplicado de ECG > 450 ms para indivíduos do sexo masculino; QTc médio do registro triplicado de ECG > 470ms para indivíduos do sexo feminino (leitura do diagrama), inversão T-top em >1 derivação consecutiva.
7. Hipercalemia sérica (> 5,0 mEq/L).
8. Hipocalemia sérica (< 3,5 mEq/L).
9. Histórico de doença isquêmica do coração.
10. Insuficiência cardíaca sintomática.
11. Defeito valvular da aorta e/ou mitralis clinicamente relevante, conforme julgado pelo investigador.
12. Gravidez ou amamentação (mulheres).
13. História de hipersensibilidade ou idiossincrasia a qualquer um dos componentes do medicamento experimental.
14. Histórico médico de abuso de drogas (drogas ilegais, como canabinóides, anfetaminas, cocaína, opiáceos ou uso problemático de medicamentos prescritos, como benzodiazepínicos, opiáceos).

15. O uso de qualquer um dos seguintes medicamentos e/ou suplementos dentro de 4 semanas ou 5 vezes a meia-vida (o que for maior) antes da primeira dosagem do medicamento do estudo:

    1. (multi) vitaminas, coenzima Q10, vitamina E, riboflavina e suplementos antioxidantes (incluindo, entre outros, idebenona/EPI-743, mitoQ ou nomes alternativos para produtos similares); a menos que estável por pelo menos um mês antes da primeira dosagem e permanecendo estável durante todo o estudo.

    2. qualquer medicamento que influencie negativamente o funcionamento mitocondrial (incluindo, entre outros, ácido valpróico, glitazonas, estatinas, antivirais, amiodarona e anti-inflamatórios não esteróides (AINEs)), a menos que estável por pelo menos um mês antes da primeira dose e permanecendo estável durante todo o estudo.

       Nota: assim, mitoQ e qualquer medicamento que influencie negativamente o funcionamento mitocondrial são permitidos, desde que a dose tenha se mantido estável por pelo menos um mês antes da primeira dosagem e permaneça estável durante todo o estudo.

    3. quaisquer inibidores fortes do citocromo P450 (CYP)3A4 (todos os 'conazóis-antifúngicos', antivirais para o HIV, toranja).
    4. indutores fortes do CYP3A4 (incluindo antivirais para o HIV, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifampicina, erva de São João, pioglitazona, troglitazona).
    5. qualquer medicamento conhecido por afetar a repolarização cardíaca, a menos que o intervalo QTc na triagem seja normal durante o tratamento estável por um período de duas semanas, ou 5 meias-vidas do medicamento e seu(s) principal(is) metabólito(s), o que for mais curto (todos os anti- psicóticos, vários antidepressivos, e. nor-/amitriptilina, fluoxetina, antieméticos: domperidona, granisetron, ondansetron). Para obter uma lista completa, consulte https://crediblemeds.org.
    6. qualquer medicamento metabolizado pelo CYP3A4 com largura terapêutica estreita