Lo studio KHENEREXT

Criterio di inclusione:

1. Maschi e femmine di età pari o superiore a 18 anni allo screening.
2. Capacità e disponibilità a fornire il consenso informato scritto prima delle valutazioni di screening.
3. Aver soddisfatto tutti i criteri di inclusione ed esclusione e aver completato l'intero periodo di trattamento dello studio KH176-202.
4. Malattia salute fisica e mentale appropriata come stabilito allo screening da anamnesi, esame fisico, ECG e registrazione dei segni vitali e risultati dei test di chimica clinica ed ematologici secondo il giudizio dello sperimentatore.
5. Frazione di eiezione ventricolare sinistra oggettivata (LVEF) ≥45% (ecocardiografia o altro).
6. Spessore della parete del ventricolo sinistro (LV) ≤15 mm.
7. Dilatazione dell'atrio sinistro ≤ 40 mL/m2. Nota: non è necessario testare i parametri VS (criteri n. 5, n. 6, n. 7) se sono disponibili risultati ecocardiografici favorevoli (o altro) datati meno di 13 mesi prima dello screening.

8. Le donne in età fertile devono essere disposte a utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci durante l'intero studio, ovvero contraccezione ormonale combinata (contenente estrogeni e progestinici) orale, intravaginale o transdermica associata all'inibizione dell'ovulazione;, ormonale orale, iniettabile o impiantabile a base di solo progestinico contraccezione associata all'inibizione dell'ovulazione; uso di un dispositivo intrauterino; un sistema di rilascio ormonale intrauterino, occlusione tubarica bilaterale e vasectomia del partner. Qualsiasi metodo di contraccezione ormonale deve essere integrato con un metodo di barriera (preferibilmente preservativo maschile). Il partner vasectomizzato è considerato un metodo contraccettivo altamente efficace a condizione che il partner sia l'unico partner sessuale del soggetto e che il partner vasectomizzato abbia ricevuto una valutazione medica del successo chirurgico. L'astinenza sessuale è considerata un metodo altamente efficace solo se definita come l'astensione da rapporti eterosessuali durante l'intero periodo di rischio associato ai trattamenti in studio. L'affidabilità dell'astinenza sessuale deve essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica e allo stile di vita preferito e abituale del soggetto. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.

   Nota 1: I metodi naturali di pianificazione familiare, il preservativo femminile, il cappuccio cervicale o il diaframma non sono considerati metodi contraccettivi adeguati nel contesto di questo studio.

   Nota 2: Per essere considerate non potenzialmente fertili, le potenziali donne devono essere in post-menopausa da almeno due anni o essere state sterilizzate chirurgicamente (legatura bilaterale delle tube, isterectomia o ovariectomia bilaterale) per almeno 6 mesi prima dello screening.

   Nota 3: KH176 si è dimostrato non genotossico giudicato dal test di Ames, dal test di aberrazione cromosomica e dal test del micronucleo in vivo. Inoltre, è estremamente improbabile un'esposizione sistemica apprezzabile dall'esposizione allo sperma (~2,5 mL). Tuttavia, fino a quando gli studi di tossicologia riproduttiva non avranno confermato che KH176 non influisce negativamente sulla normale riproduzione nei maschi e nelle femmine adulti, oltre a causare tossicità per lo sviluppo nella prole, devono essere rispettate le seguenti precauzioni contraccettive:

   • i soggetti di sesso maschile con partner femminili in età fertile devono essere disposti a utilizzare i preservativi durante l'intero studio.
   • le partner femminili in età fertile di soggetti di sesso maschile devono essere disposte a utilizzare metodi contraccettivi adeguati durante l'intero studio, vale a dire un metodo contraccettivo ormonale (pillola, anello vaginale, cerotto, impianto, dispositivo intrauterino iniettabile, medicato con ormoni) o un dispositivo intrauterino.
9. In grado di soddisfare i requisiti dello studio, inclusa la deglutizione del farmaco in studio.

Criteri di esclusione:

Per poter partecipare a questo studio, un soggetto non deve soddisfare nessuno dei seguenti criteri:

1. Chirurgia del tratto gastrointestinale che potrebbe interferire con l'assorbimento.
2. Trattamento con un prodotto sperimentale (eccetto KH176) entro 3 mesi o 5 volte l'emivita del prodotto sperimentale (qualunque sia più lungo) prima della prima dose del farmaco in studio.
3. Anamnesi documentata di tachicardia ventricolare (FC>110 battiti/min), carico di PVC ≥5% o blocco AV Mobitz II diurno in una qualsiasi delle valutazioni Holter nello studio KH176-202 o nell'anamnesi.
4. Storia di insufficienza cardiaca acuta, storia (familiare) di sincope inspiegabile o sindrome congenita del QT lungo e corto o morte improvvisa.

5. Laboratorio anormale clinicamente rilevante, segni vitali o salute fisica o mentale; e) Aspartato aminotransferasi (ASAT) o alanina aminotransferasi (ALAT) > 3 x limite superiore della norma (ULN) o bilirubina > 3 x ULN allo screening. Se un paziente ha ASAT o ALAT > 3 x ULN ma < 3,5 x ULN, è consentita una nuova valutazione a discrezione dello sperimentatore.

   f) Velocità di filtrazione glomerulare stimata ≤ 60 mL/min secondo la formula CKD-EPI allo screening.

   g) Pressione arteriosa sistolica > 150 mmHg allo screening o al basale. h) Tutti gli altri parametri clinicamente rilevanti allo screening o al basale secondo il giudizio dello sperimentatore.

6. ECG anomalo clinicamente rilevante o funzionamento cardiaco, definito come sopraslivellamento del tratto ST > 1 mm in I, II, III, aVL, aVF, V3, V4, V5, V6; > 2 mm in V1, V2; QTc medio della registrazione triplicata dell'ECG > 450 ms per i soggetti di sesso maschile; QTc medio della registrazione ECG triplicata > 470 ms per i soggetti di sesso femminile (lettura del diagramma), inversione T-top in > 1 derivazione consecutiva.
7. Iperkaliemia sierica (> 5,0 mEq/L).
8. Ipokaliemia sierica (< 3,5 mEq/L).
9. Storia di cardiopatia ischemica.
10. Insufficienza cardiaca sintomatica.
11. Difetto clinicamente rilevante dell'aorta e/o della valvola mitrale secondo il giudizio dello sperimentatore.
12. Gravidanza o allattamento (femmine).
13. Storia di ipersensibilità o idiosincrasia a uno qualsiasi dei componenti del farmaco sperimentale.
14. Storia medica di abuso di droghe (droghe illegali come cannabinoidi, anfetamine, cocaina, oppiacei o uso problematico di farmaci da prescrizione come benzodiazepine, oppiacei).

15. L'uso di uno qualsiasi dei seguenti farmaci e/o integratori entro 4 settimane o 5 volte l'emivita (qualunque sia più lunga) prima della prima somministrazione del farmaco in studio:

    1. (multi)vitamine, coenzima Q10, vitamina E, riboflavina e integratori antiossidanti (inclusi, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, idebenone/EPI-743, mitoQ o nomi alternativi per prodotti simili); a meno che non sia stabile per almeno un mese prima della prima somministrazione e rimanga stabile per tutto lo studio.

    2. qualsiasi farmaco che influenza negativamente il funzionamento mitocondriale (inclusi ma non limitati a acido valproico, glitazoni, statine, antivirali, amiodarone e farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS)), a meno che non sia stabile per almeno un mese prima della prima somministrazione e rimanga stabile per tutto lo studio.

       Nota: pertanto, mitoQ e qualsiasi farmaco che influenza negativamente il funzionamento mitocondriale sono consentiti purché la dose sia rimasta stabile per almeno un mese prima della prima somministrazione e rimanga stabile per tutto lo studio.

    3. qualsiasi potente inibitore del citocromo P450 (CYP)3A4 (tutti i "conazolo-antifungini", antivirali HIV, pompelmo).
    4. forti induttori del CYP3A4 (inclusi antivirali HIV, carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifampicina, erba di San Giovanni, pioglitazone, troglitazone).
    5. qualsiasi farmaco noto per influenzare la ripolarizzazione cardiaca, a meno che l'intervallo QTc allo screening non sia normale durante il trattamento stabile per un periodo di due settimane o 5 emivite del farmaco e dei suoi principali metaboliti, qualunque sia il periodo più breve (tutti gli anti- psicotici, diversi antidepressivi, ad es. nor-/amitriptilina, fluoxetina, antiemetici: domperidone, granisetron, ondansetron). Per un elenco completo vedere https://crediblemeds.org.
    6. qualsiasi farmaco metabolizzato dal CYP3A4 con una stretta ampiezza terapeutica