Acalabrutinib para el tratamiento de la anemia hemolítica autoinmune en recaída o refractaria en pacientes con leucemia linfocítica crónica

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado documentado del participante y/o representante legalmente autorizado

  • El asentimiento, cuando corresponda, se obtendrá según las pautas institucionales.

• Acuerdo para permitir el uso de tejido de archivo de biopsias tumorales de diagnóstico

  • Si no está disponible, se pueden otorgar excepciones con la aprobación del investigador principal (PI) del estudio
• Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) =< 2

• AIHA "caliente" o "fría" en pacientes con LLC, en recaída/refractaria (RR) después del tratamiento de primera línea con prednisona oral (con o sin rituximab), definida como:

  • Anemia (hemoglobina [Hgb] =< 10 g/dL; o Hgb > 10 g/dL dependiente de transfusiones o terapia de mantenimiento (rituximab, ciclosporina, etc) para mantener este nivel de hemoglobina, y
  • Pruebas de laboratorio de hemólisis: presencia de 3 de 4 marcadores (aumento del recuento de reticulocitos, aumento de la bilirrubina indirecta, aumento de la lactato deshidrogenasa, ausencia de haptoglobina)
• Prueba de antiglobulina directa (DAT) positiva (puntuación >= 1+) - ya sea inmunoglobulina G (IgG) DAT, C3 DAT o ambas. La elegibilidad de los pacientes con AIHA Coombs negativo debe ser confirmada por el investigador del ensayo en cada centro de estudio respectivo
• Diagnóstico confirmado histológicamente o por citometría de flujo de CLL/linfoma linfocítico pequeño (SLL)
• El participante debe poder tragar tabletas o cápsulas.
• Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) >= 500/mm^3 a menos que se deba a una enfermedad en la médula ósea o neutropenia autoinmune (dentro de los 30 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo)
• Plaquetas >= 30 000/mm^3 a menos que se deba a una enfermedad involucrada en la médula ósea o trombocitopenia autoinmune (síndrome de Evans) (dentro de los 30 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo)
• Bilirrubina directa =< 3,0 x límite superior normal (ULN) (dentro de los 30 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo)
• Aspartato aminotransferasa (AST) =< 3,0 x ULN (dentro de los 30 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo)
• Alanina aminotransferasa (ALT) = < 3,0 x ULN (dentro de los 30 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo)
• Depuración de creatinina >= 30 ml/min por prueba de orina de 24 horas o fórmula de Cockcroft-Gault (dentro de los 30 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo)
• Si no recibe anticoagulantes: índice internacional normalizado (INR) O protrombina (tiempo de protrombina [PT]) < 2 x ULN (dentro de los 30 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo). Si recibe terapia anticoagulante: el PT debe estar dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes (dentro de los 30 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo)
• Si no recibe anticoagulantes: tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) < 2 x ULN (dentro de los 30 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo). Si recibe terapia anticoagulante: el aPTT debe estar dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes (dentro de los 30 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo)

• Seronegativo para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) Ag/Ab combo, virus de la hepatitis C (VHC), virus de la hepatitis B activo (VHB) (antígeno de superficie negativo) y sífilis (reagina plasmática rápida [RPR]) (dentro de los 30 días anteriores al día 1 de terapia de protocolo)

  • Si es positivo, se debe realizar la cuantificación del ácido ribonucleico (ARN) de la hepatitis C
• Mujeres en edad fértil (WOCBP): prueba de embarazo en orina o suero negativa dentro de la ventana de selección antes de recibir la primera dosis del medicamento del estudio. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.

• Acuerdo de las mujeres en edad fértil para usar métodos anticonceptivos altamente efectivos o abstenerse de la actividad heterosexual desde la primera dosis de la terapia del estudio hasta 2 días después de la última dosis de la terapia del protocolo.

  • Potencial fértil definido como no esterilizado quirúrgicamente (hombres y mujeres) o no haber estado libre de menstruación durante > 1 año (solo mujeres)

Criterio de exclusión:

• Anticuerpos anticancerígenos terapéuticos en 3 semanas
• Inmunoconjugados de radio o toxina dentro de las 10 semanas
• Venetoclax mimético de BH3, inhibidores de PI3K y otra terapia "dirigida" dentro de las 6 vidas medias
• Ibrutinib, acalabrutinib u otro inhibidor de BTK dentro de los 12 meses
• Se permiten pacientes en tratamientos crónicos estables de AIHA siempre que la dosis no haya cambiado en las 4 semanas anteriores a la inscripción
• Trasplante alogénico de células madre dentro del año anterior al día 1 de la terapia del protocolo, o terapia inmunosupresora en curso para la enfermedad crónica de injerto contra huésped (cGVHD)
• Quimioterapia, radioterapia, terapia biológica, inmunoterapia dentro de los 21 días anteriores al día 1 de la terapia del protocolo
• Inductores/inhibidores potentes de CYP3A4. Si el paciente requiere un inhibidor/inductor potente de CYP3A, no debe inscribirse incluso si se puede retener durante 14 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
• Inhibidores de la bomba de protones (pero los pacientes que cambian a antagonistas del receptor H2 o antiácidos son elegibles para la inscripción)
• Uso crónico de corticosteroides (> 2 semanas) en exceso de prednisona 60 mg/día o su equivalente dentro de las 4 semanas anteriores al inicio de la terapia del estudio. Los esteroides de rescate están permitidos durante el ensayo.
• Antagonistas de la vitamina K
• Intolerancia conocida a acalabrutinib
• Antecedentes de trastornos hemorrágicos o con sangrado activo
• Pacientes con sospecha o confirmación de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP)
• Pacientes con antecedentes de ictus o hemorragia intracraneal en los últimos 6 meses
• Recuperación inadecuada de eventos adversos relacionados con la terapia previa al grado 1 o al inicio (excluyendo alopecia y neuropatía de grado 2)
• Infección activa no controlada

• Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia (VIH)

  • Se permiten los sujetos que tienen una carga viral del VIH indetectable o no cuantificable con CD4 > 300 y están en tratamiento antirretroviral de gran actividad (HAART). Las pruebas se realizarán solo en pacientes con sospecha de infecciones o exposiciones.

• Infección activa por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC)

  • Los participantes que sean positivos para el anticuerpo central de la hepatitis B (anti-HBc) y que sean negativos para el antígeno de superficie deberán tener una reacción en cadena de la polimerasa (PCR) negativa. Quedarán excluidos aquellos que tengan antígeno de superficie de hepatitis B (HbsAg) positivo o PCR de hepatitis B positivo. Tenga en cuenta que la administración de terapia de inmunoglobulina intravenosa (IGIV) puede conducir a un resultado positivo en la prueba anti-HBc
  • Los sujetos con anticuerpos contra la hepatitis C positivos deberán tener un resultado de PCR negativo. Quedarán excluidos aquellos que den positivo por PCR de hepatitis C.
• Cirugía mayor (que requiere anestesia general) dentro de los 28 días anteriores al inicio de la terapia
• Tiene dificultad o no puede tragar medicamentos orales, o tiene una enfermedad gastrointestinal significativa que limitaría la absorción de medicamentos orales.

• Antecedentes de malignidad previa, excepto:

  • Neoplasia maligna tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida presente durante >= 2 años antes del inicio de la terapia en el estudio actual
  • Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno (melanoma in situ) tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad
  • Carcinomas in situ adecuadamente tratados (p. ej., de mama, de cuello uterino, de esófago, etc.) sin evidencia de enfermedad
  • Cáncer de próstata asintomático manejado con estrategia de "ver y esperar"
• Enfermedad cardiovascular significativa, como arritmias no controladas o sintomáticas, insuficiencia cardíaca congestiva o infarto de miocardio dentro de los 6 meses posteriores a la selección, o cualquier enfermedad cardíaca de clase 3 o 4 según lo definido por la Clasificación Funcional de la Asociación del Corazón de Nueva York, o fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) =< 40%
• Enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• La participante está embarazada o amamantando, o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del ensayo.
• Cualquier otra condición que, a juicio del investigador, contraindique la participación del paciente en el estudio clínico debido a problemas de seguridad con los procedimientos del estudio clínico.
• Los posibles participantes que, en opinión del investigador, no puedan cumplir con todos los procedimientos del estudio (incluidos los problemas de cumplimiento relacionados con la factibilidad/logística).