Acalabrutinib zur Behandlung von rezidivierter oder refraktärer autoimmuner hämolytischer Anämie bei Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie

Einschlusskriterien:

• Dokumentierte Einverständniserklärung des Teilnehmers und/oder gesetzlich bevollmächtigten Vertreters

  • Gegebenenfalls wird die Zustimmung gemäß den institutionellen Richtlinien eingeholt

• Zustimmung zur Verwendung von Archivgewebe aus diagnostischen Tumorbiopsien

  • Falls nicht verfügbar, können Ausnahmen mit Zustimmung des Studienleiters (PI) gewährt werden
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2

• „Warmes“ oder „kaltes“ AIHA bei Patienten mit CLL, rezidiviert/refraktär (RR) nach Erstlinienbehandlung mit oralem Prednison (mit oder ohne Rituximab), definiert als:

  • Anämie (Hämoglobin [Hgb] = < 10 g/dl; oder Hgb > 10 g/dl, abhängig von Transfusionen oder Erhaltungstherapie (Rituximab, Cyclosporin usw.), um diesen Hämoglobinspiegel aufrechtzuerhalten, und
  • Labornachweis einer Hämolyse – Vorhandensein von 3 von 4 Markern (erhöhte Retikulozytenzahl, erhöhtes indirektes Bilirubin, erhöhte Laktatdehydrogenase, fehlendes Haptoglobin)
• Positiver direkter Antiglobulintest (DAT) (Score >= 1+) – entweder Immunglobulin G (IgG) DAT, C3 DAT oder beides. Die Eignung von Patienten mit Coombs-negativem AIHA sollte vom Prüfarzt der jeweiligen Studienzentren bestätigt werden
• Histologisch oder durchflusszytometrisch bestätigte Diagnose von CLL/kleinem lymphatischem Lymphom (SLL)
• Der Teilnehmer muss in der Lage sein, Tabletten oder Kapseln zu schlucken
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 500/mm^3, außer aufgrund einer Krankheitsbeteiligung im Knochenmark oder einer Autoimmunneutropenie (innerhalb von 30 Tagen vor Tag 1 der Protokolltherapie)
• Thrombozyten >= 30.000/mm^3, es sei denn aufgrund einer Krankheitsbeteiligung im Knochenmark oder einer Autoimmunthrombozytopenie (Evans-Syndrom) (innerhalb von 30 Tagen vor Tag 1 der Protokolltherapie)
• Direktes Bilirubin = < 3,0 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) (innerhalb von 30 Tagen vor Tag 1 der Protokolltherapie)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) = < 3,0 x ULN (innerhalb von 30 Tagen vor Tag 1 der Protokolltherapie)
• Alanin-Aminotransferase (ALT) = < 3,0 x ULN (innerhalb von 30 Tagen vor Tag 1 der Protokolltherapie)
• Kreatinin-Clearance von >= 30 ml/min pro 24-Stunden-Urintest oder der Cockcroft-Gault-Formel (innerhalb von 30 Tagen vor Tag 1 der Protokolltherapie)
• Wenn keine Antikoagulanzien erhalten werden: International Normalized Ratio (INR) ODER Prothrombin (Prothrombinzeit [PT]) < 2 x ULN (innerhalb von 30 Tagen vor Tag 1 der Protokolltherapie). Bei Antikoagulanzientherapie: PT muss innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien liegen (innerhalb von 30 Tagen vor Tag 1 der Protokolltherapie)
• Wenn keine Antikoagulanzien erhalten werden: Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) < 2 x ULN (innerhalb von 30 Tagen vor Tag 1 der Protokolltherapie). Bei Antikoagulanzientherapie: aPTT muss innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien liegen (innerhalb von 30 Tagen vor Tag 1 der Protokolltherapie)

• Seronegativ für Human Immunodeficiency Virus (HIV) Ag/Ab Combo, Hepatitis C Virus (HCV), aktives Hepatitis B Virus (HBV) (Oberflächenantigen-negativ) und Syphilis (Rapid Plasma Reagin [RPR]) (innerhalb von 30 Tagen vor Tag 1 der Protokolltherapie)

  • Im positiven Fall muss eine Quantifizierung der Hepatitis-C-Ribonukleinsäure (RNA) durchgeführt werden
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP): negativer Schwangerschaftstest im Urin oder Serum innerhalb des Screening-Fensters vor Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikation. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich

• Zustimmung von Frauen im gebärfähigen Alter, hochwirksame Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden oder heterosexuelle Aktivitäten ab der ersten Dosis der Studientherapie bis 2 Tage nach der letzten Dosis der Protokolltherapie zu unterlassen

  • Gebärfähiges Potenzial, definiert als nicht chirurgisch sterilisiert (Männer und Frauen) oder seit > 1 Jahr nicht mehr menstruationsfrei (nur Frauen)

Ausschlusskriterien:

• Therapeutische Anti-Krebs-Antikörper innerhalb von 3 Wochen
• Radio- oder Toxin-Immunkonjugate innerhalb von 10 Wochen
• BH3-mimetisches Venetoclax, PI3K-Inhibitoren und andere „zielgerichtete“ Therapien – innerhalb von 6 Halbwertszeiten
• Ibrutinib, Acalabrutinib oder ein anderer BTK-Hemmer innerhalb von 12 Monaten
• Patienten mit stabiler chronischer AIHA-Behandlung sind erlaubt, vorausgesetzt, die Dosis hat sich in den 4 Wochen vor der Aufnahme nicht geändert
• Allogene Stammzelltransplantation innerhalb von 1 Jahr vor Tag 1 der Protokolltherapie oder laufende immunsuppressive Therapie bei chronischer Graft-versus-Host-Reaktion (cGVHD)
• Chemotherapie, Strahlentherapie, biologische Therapie, Immuntherapie innerhalb von 21 Tagen vor Tag 1 der Protokolltherapie
• Starke CYP3A4-Induktoren/-Inhibitoren. Wenn der Patient einen starken CYP3A-Hemmer/-Induktor benötigt, sollte er nicht aufgenommen werden, selbst wenn er 14 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments gehalten werden könnte
• Protonenpumpenhemmer (aber Patienten, die auf H2-Rezeptor-Antagonisten oder Antazida umsteigen, kommen für eine Aufnahme infrage)
• Chronische Anwendung von Kortikosteroiden (> 2 Wochen) über Prednison 60 mg/Tag oder dessen Äquivalent innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studientherapie. Rettungssteroide sind während der Studie erlaubt
• Vitamin-K-Antagonisten
• Bekannte Unverträglichkeit gegenüber Acalabrutinib
• Vorgeschichte von Blutungsstörungen oder mit aktiver Blutung
• Patienten mit vermuteter oder bestätigter progressiver multifokaler Leukenzephalopathie (PML)
• Patienten mit Schlaganfall oder intrakranieller Blutung in der Vorgeschichte innerhalb von 6 Monaten
• Unzureichende Erholung von unerwünschten Ereignissen im Zusammenhang mit einer vorherigen Therapie bis Grad 1 oder Ausgangswert (ausgenommen Alopezie und Neuropathie Grad 2)
• Aktive unkontrollierte Infektion

• Bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem Immundefizienzvirus (HIV).

  • Probanden mit einer nicht nachweisbaren oder nicht quantifizierbaren HIV-Viruslast mit CD4 > 300 und hochaktiver antiretroviraler Therapie (HAART) sind zugelassen. Der Test sollte nur bei Patienten durchgeführt werden, bei denen der Verdacht besteht, dass sie Infektionen oder Expositionen haben

• Aktive Infektion mit Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV)

  • Teilnehmer, die positiv auf Hepatitis-B-Core-Antikörper (Anti-HBc) und negativ auf das Oberflächenantigen sind, müssen eine negative Polymerase-Kettenreaktion (PCR) aufweisen. Diejenigen, die Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HbsAg)-positiv oder Hepatitis-B-PCR-positiv sind, werden ausgeschlossen. Beachten Sie, dass die Verabreichung einer intravenösen Immunglobulintherapie (IVIG) zu einem positiven Anti-HBc-Testergebnis führen kann
  • Probanden, die positiv auf Hepatitis-C-Antikörper sind, müssen ein negatives PCR-Ergebnis haben. Diejenigen, die Hepatitis-C-PCR-positiv sind, werden ausgeschlossen
• Größere Operation (die Vollnarkose erfordert) innerhalb von 28 Tagen vor Therapiebeginn
• Hat Schwierigkeiten mit oder ist nicht in der Lage, orale Medikamente zu schlucken, oder hat eine schwere Magen-Darm-Erkrankung, die die Aufnahme oraler Medikamente einschränken würde

• Geschichte der früheren Malignität außer:

  • Mit kurativer Absicht behandelte Malignität und keine bekannte aktive Krankheit, die >= 2 Jahre vor Beginn der Therapie in der aktuellen Studie vorhanden war
  • Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Lentigo maligna (Melanom in situ) ohne Anzeichen einer Erkrankung
  • Angemessen behandelte In-situ-Karzinome (z. B. Brust-, Gebärmutterhals-, Speiseröhrenkrebs usw.) ohne Anzeichen einer Erkrankung
  • Asymptomatischer Prostatakrebs, der mit der „Watch and Wait“-Strategie behandelt wird
• Signifikante kardiovaskuläre Erkrankung wie unkontrollierte oder symptomatische Arrhythmien, kongestive Herzinsuffizienz oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening oder eine Herzerkrankung der Klasse 3 oder 4 gemäß der New York Heart Association Functional Classification oder linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) =< 40%
• Psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Erfüllung der Studienanforderungen einschränken würden
• Die Teilnehmerin ist schwanger oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen
• Jede andere Bedingung, die nach Einschätzung des Prüfarztes aufgrund von Sicherheitsbedenken bei klinischen Studienverfahren gegen die Teilnahme des Patienten an der klinischen Studie sprechen würde
• Potenzielle Teilnehmer, die nach Ansicht des Prüfarztes möglicherweise nicht in der Lage sind, alle Studienverfahren einzuhalten (einschließlich Compliance-Fragen in Bezug auf Durchführbarkeit/Logistik).