Acalabrutinibe para tratamento de anemia hemolítica autoimune recidivante ou refratária em pacientes com leucemia linfocítica crônica

Critério de inclusão:

• Consentimento informado documentado do participante e/ou representante legalmente autorizado

  • O consentimento, quando apropriado, será obtido de acordo com as diretrizes institucionais

• Acordo para permitir o uso de tecido de arquivo de biópsias tumorais diagnósticas

  • Se indisponível, exceções podem ser concedidas com a aprovação do investigador principal (PI) do estudo
• Grupo Cooperativo de Oncologia do Leste (ECOG) =< 2

• AIHA "quente" ou "frio" em pacientes com LLC, recaída/refratária (RR) após tratamento de primeira linha com prednisona oral (com ou sem rituximabe), definida como:

  • Anemia (hemoglobina [Hgb] = < 10 g/dL; ou Hgb > 10 g/dL dependente de transfusões ou terapia de manutenção (rituximabe, ciclosporina, etc) para manter esse nível de hemoglobina, e
  • Evidência laboratorial de hemólise - presença de 3 de 4 marcadores (aumento da contagem de reticulócitos, aumento da bilirrubina indireta, aumento da lactato desidrogenase, ausência de haptoglobina)
• Teste direto de antiglobulina (DAT) positivo (pontuação >= 1+) - imunoglobulina G (IgG) DAT, C3 DAT ou ambos. A elegibilidade de pacientes com AIHA Coombs negativo deve ser confirmada pelo investigador do estudo em cada centro de estudo respectivo
• Histologicamente ou citometria de fluxo confirmou o diagnóstico de LLC/linfoma linfocítico de pequenos (SLL)
• O participante deve ser capaz de engolir comprimidos ou cápsulas
• Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) >= 500/mm^3, a menos que devido a envolvimento de doença na medula óssea ou neutropenia autoimune (dentro de 30 dias antes do dia 1 da terapia de protocolo)
• Plaquetas >= 30.000/mm^3, a menos que devido a envolvimento de doença na medula óssea ou trombocitopenia autoimune (síndrome de Evans) (dentro de 30 dias antes do dia 1 da terapia de protocolo)
• Bilirrubina direta =< 3,0 x limite superior do normal (LSN) (dentro de 30 dias antes do dia 1 da terapia de protocolo)
• Aspartato aminotransferase (AST) = < 3,0 x LSN (dentro de 30 dias antes do dia 1 da terapia de protocolo)
• Alanina aminotransferase (ALT) =< 3,0 x LSN (dentro de 30 dias antes do dia 1 da terapia de protocolo)
• Depuração de creatinina de >= 30 mL/min por teste de urina de 24 horas ou fórmula de Cockcroft-Gault (dentro de 30 dias antes do dia 1 da terapia de protocolo)
• Se não estiver recebendo anticoagulantes: Razão normalizada internacional (INR) OU protrombina (tempo de protrombina [PT]) < 2 x LSN (dentro de 30 dias antes do dia 1 da terapia de protocolo). Se estiver em terapia anticoagulante: o TP deve estar dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes (dentro de 30 dias antes do dia 1 da terapia de protocolo)
• Se não estiver recebendo anticoagulantes: Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) < 2 x LSN (dentro de 30 dias antes do dia 1 da terapia de protocolo). Se estiver em terapia anticoagulante: o aPTT deve estar dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes (dentro de 30 dias antes do dia 1 da terapia de protocolo)

• Soronegativo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) combinação Ag/Ab, vírus da hepatite C (HCV), vírus da hepatite B ativa (HBV) (antígeno de superfície negativo) e sífilis (reagina plasmática rápida [RPR]) (dentro de 30 dias antes do dia 1 da terapia de protocolo)

  • Se positivo, a quantificação do ácido ribonucléico (RNA) da hepatite C deve ser realizada
• Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP): teste de gravidez de urina ou soro negativo dentro da janela de triagem antes de receber a primeira dose da medicação do estudo. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico

• Concordância de mulheres com potencial para engravidar em usar métodos altamente eficazes de controle de natalidade ou abster-se de atividade heterossexual começando com a primeira dose da terapia do estudo até 2 dias após a última dose da terapia de protocolo

  • Potencial para engravidar definido como não ter sido esterilizado cirurgicamente (homens e mulheres) ou não ter menstruado por > 1 ano (somente mulheres)

Critério de exclusão:

• Anticorpos anticancerígenos terapêuticos dentro de 3 semanas
• Radio ou toxina-imunoconjugados dentro de 10 semanas
• BH3-mimético venetoclax, inibidores de PI3K e outras terapias "direcionadas" - dentro de 6 meias-vidas
• Ibrutinibe, acalabrutinibe ou outro inibidor de BTK em 12 meses
• Pacientes em tratamentos crônicos estáveis ​​de AIHA são permitidos, desde que a dose não tenha mudado nas 4 semanas anteriores à inscrição
• Transplante alogênico de células-tronco dentro de 1 ano antes do dia 1 da terapia de protocolo ou terapia imunossupressora em andamento para doença crônica do enxerto contra o hospedeiro (cGVHD)
• Quimioterapia, radioterapia, terapia biológica, imunoterapia 21 dias antes do dia 1 da terapia de protocolo
• Fortes indutores/inibidores do CYP3A4. Se o paciente necessitar de um forte inibidor/indutor de CYP3A, ele não deve ser inscrito, mesmo que possa ser mantido por 14 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo
• Inibidores da bomba de prótons (mas os pacientes que mudam para antagonistas dos receptores H2 ou antiácidos são elegíveis para inscrição)
• Uso crônico de corticosteroides (> 2 semanas) em excesso de prednisona 60 mg/dia ou seu equivalente dentro de 4 semanas antes do início da terapia do estudo. Esteroides de resgate são permitidos durante o julgamento
• Antagonistas da vitamina K
• Intolerância conhecida ao acalabrutinibe
• História de distúrbios hemorrágicos ou com sangramento ativo
• Pacientes com suspeita ou confirmação de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP)
• Pacientes com história de acidente vascular cerebral ou hemorragia intracraniana nos últimos 6 meses
• Recuperação inadequada de eventos adversos relacionados à terapia anterior para grau 1 ou basal (excluindo alopecia e neuropatia de grau 2)
• Infecção ativa descontrolada

• História conhecida de infecção pelo vírus da imunodeficiência (HIV)

  • Indivíduos que têm uma carga viral de HIV indetectável ou não quantificável com CD4 > 300 e estão sob medicação de terapia antirretroviral altamente ativa (HAART) são permitidos. Testes a serem feitos apenas em pacientes com suspeita de infecções ou exposições

• Infecção ativa pelo vírus da hepatite B (HBV) ou vírus da hepatite C (HCV)

  • Os participantes que são positivos para o anticorpo central da hepatite B (anti-HBc) e que são negativos para o antígeno de superfície precisarão ter uma reação em cadeia da polimerase (PCR) negativa. Aqueles que são positivos para o antígeno de superfície da hepatite B (HbsAg) ou PCR para hepatite B positivos serão excluídos. Observe que a administração de terapia de imunoglobulina intravenosa (IVIG) pode levar a um resultado positivo no teste anti-HBc
  • Indivíduos que são positivos para anticorpos contra hepatite C precisarão ter um resultado de PCR negativo. Aqueles que são PCR positivo para hepatite C serão excluídos
• Cirurgia de grande porte (requer anestesia geral) até 28 dias antes do início da terapia
• Tem dificuldade ou é incapaz de engolir medicação oral, ou tem doença gastrointestinal significativa que limitaria a absorção da medicação oral

• História de malignidade anterior, exceto:

  • Malignidade tratada com intenção curativa e nenhuma doença ativa conhecida presente por >= 2 anos antes do início da terapia no estudo atual
  • Câncer de pele não melanoma adequadamente tratado ou lentigo maligno (melanoma in situ) sem evidência de doença
  • Carcinomas in situ adequadamente tratados (por exemplo, mama, cervical, esofágico, etc.) sem evidência de doença
  • Câncer de próstata assintomático tratado com estratégia de "observar e esperar"
• Doença cardiovascular significativa, como arritmias não controladas ou sintomáticas, insuficiência cardíaca congestiva ou infarto do miocárdio dentro de 6 meses após a triagem, ou qualquer doença cardíaca classe 3 ou 4, conforme definido pela Classificação Funcional da New York Heart Association, ou fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) =< 40%
• Doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
• A participante está grávida ou amamentando, ou espera conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo
• Qualquer outra condição que, no julgamento do investigador, contra-indique a participação do paciente no estudo clínico devido a questões de segurança com os procedimentos do estudo clínico
• Participantes em potencial que, na opinião do investigador, podem não ser capazes de cumprir todos os procedimentos do estudo (incluindo questões de conformidade relacionadas à viabilidade/logística