Acalabrutinib w leczeniu nawrotowej lub opornej na leczenie autoimmunologicznej niedokrwistości hemolitycznej u pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową

Kryteria przyjęcia:

• Udokumentowana świadoma zgoda uczestnika i/lub przedstawiciela ustawowego

  • W stosownych przypadkach zgoda zostanie uzyskana zgodnie z wytycznymi instytucji

• Zgoda na wykorzystanie archiwalnych tkanek pochodzących z diagnostycznych biopsji guza

  • Jeśli nie jest to możliwe, wyjątki mogą zostać przyznane za zgodą głównego badacza badania (PI).
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2

• „Ciepła” lub „zimna” AIHA u pacjentów z PBL nawrotową/oporną (RR) po leczeniu pierwszego rzutu doustnym prednizonem (z rytuksymabem lub bez), zdefiniowana jako:

  • Niedokrwistość (hemoglobina [Hgb] =< 10 g/dl lub Hgb > 10 g/dl w zależności od transfuzji lub leczenia podtrzymującego (rytuksymab, cyklosporyna itp.) w celu utrzymania tego poziomu hemoglobiny oraz
  • Laboratoryjne dowody hemolizy - obecność 3 z 4 markerów (zwiększona liczba retikulocytów, zwiększona bilirubina pośrednia, zwiększona dehydrogenaza mleczanowa, brak haptoglobiny)
• Dodatni bezpośredni test antyglobulinowy (DAT) (wynik >= 1+) - albo immunoglobulina G (IgG) DAT, C3 DAT, albo oba. Kwalifikacja pacjentów z AIHA z ujemnym wynikiem testu Coombsa powinna zostać potwierdzona przez badacza w każdym odpowiednim ośrodku badawczym
• Potwierdzone histologicznie lub cytometrią przepływową rozpoznanie CLL/chłoniaka z małych limfocytów (SLL)
• Uczestnik musi być w stanie połykać tabletki lub kapsułki
• Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) >= 500/mm^3, chyba że jest to spowodowane zajęciem szpiku kostnego lub neutropenią autoimmunologiczną (w ciągu 30 dni przed 1. dniem leczenia według protokołu)
• Płytki >= 30 000/mm^3, chyba że z powodu zajęcia szpiku kostnego lub trombocytopenii autoimmunologicznej (zespół Evansa) (w ciągu 30 dni przed 1. dniem protokołu terapii)
• Bilirubina bezpośrednia =< 3,0 x górna granica normy (GGN) (w ciągu 30 dni przed 1. dniem terapii według protokołu)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) =< 3,0 x GGN (w ciągu 30 dni przed 1. dniem protokołu terapii)
• Aminotransferaza alaninowa (ALT) =< 3,0 x GGN (w ciągu 30 dni przed 1. dniem protokołu terapii)
• Klirens kreatyniny >= 30 ml/min na 24-godzinny test moczu lub wzór Cockcrofta-Gaulta (w ciągu 30 dni przed 1. dniem protokołu terapii)
• Jeśli nie otrzymuje się leków przeciwzakrzepowych: Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) LUB protrombina (czas protrombinowy [PT]) < 2 x ULN (w ciągu 30 dni przed 1. dniem terapii według protokołu). W przypadku leczenia przeciwzakrzepowego: PT musi mieścić się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania antykoagulantów (w ciągu 30 dni przed 1. dniem protokołu terapii)
• W przypadku nieotrzymywania leków przeciwzakrzepowych: Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) < 2 x GGN (w ciągu 30 dni przed 1. dniem protokołu terapii). W przypadku leczenia przeciwzakrzepowego: aPTT musi mieścić się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania antykoagulantów (w ciągu 30 dni przed 1. dniem protokołu terapii)

• Seronegatywny dla ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) kombinacji Ag/Ab, wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV), aktywnego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) (ujemny na antygen powierzchniowy) i kiły (szybka reagina osocza [RPR]) (w ciągu 30 dni przed dniem 1 protokołu terapii)

  • W przypadku wyniku dodatniego należy wykonać oznaczenie ilościowe kwasu rybonukleinowego (RNA) wirusa zapalenia wątroby typu C
• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP): negatywny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w oknie przesiewowym przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku. Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy

• Zgoda kobiet w wieku rozrodczym na stosowanie wysoce skutecznych metod kontroli urodzeń lub powstrzymanie się od aktywności heteroseksualnej począwszy od pierwszej dawki badanej terapii do 2 dni po ostatniej dawce terapii zgodnej z protokołem

  • Potencjał rozrodczy zdefiniowany jako brak sterylizacji chirurgicznej (mężczyźni i kobiety) lub brak miesiączki przez > 1 rok (tylko kobiety)

Kryteria wyłączenia:

• Terapeutyczne przeciwciała przeciwnowotworowe w ciągu 3 tygodni
• Radio- lub toksyny-immunokoniugaty w ciągu 10 tygodni
• BH3-naśladujące wenetoklaks, inhibitory PI3K i inne „ukierunkowane” terapie – w ciągu 6 okresów półtrwania
• Ibrutinib, acalabrutinib lub inny inhibitor BTK w ciągu 12 miesięcy
• Dozwolone jest przyjmowanie pacjentów ze stabilnym, przewlekłym leczeniem AIHA, pod warunkiem, że dawka nie uległa zmianie w ciągu 4 tygodni poprzedzających włączenie do badania
• Allogeniczny przeszczep komórek macierzystych w ciągu 1 roku przed 1. dniem protokołu terapii lub trwająca terapia immunosupresyjna przewlekłej choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (cGVHD)
• Chemioterapia, radioterapia, terapia biologiczna, immunoterapia w ciągu 21 dni przed 1. dniem protokołu terapii
• Silne induktory/inhibitory CYP3A4. Jeśli pacjent wymaga silnego inhibitora/induktora CYP3A, nie powinien być włączany do badania, nawet jeśli można go wstrzymać przez 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
• Inhibitory pompy protonowej (ale pacjenci, którzy przestawili się na antagonistów receptora H2 lub leki zobojętniające sok żołądkowy, kwalifikują się do włączenia)
• Przewlekłe stosowanie kortykosteroidów (> 2 tygodnie) w dawce przekraczającej 60 mg prednizonu na dobę lub jego odpowiednika w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem badanej terapii. Sterydy ratunkowe są dozwolone podczas próby
• Antagoniści witaminy K
• Znana nietolerancja acalabrutynibu
• Historia zaburzeń krzepnięcia lub z aktywnym krwawieniem
• Pacjenci z podejrzeniem lub potwierdzoną postępującą wieloogniskową leukoencefalopatią (PML)
• Pacjenci z wywiadem udaru mózgu lub krwotoku śródczaszkowego w ciągu 6 miesięcy
• Niewystarczająca regeneracja po zdarzeniach niepożądanych związanych z wcześniejszą terapią do stopnia 1. lub stanu wyjściowego (z wyłączeniem łysienia stopnia 2. i neuropatii)
• Aktywna niekontrolowana infekcja

• Znana historia zakażenia wirusem upośledzenia odporności (HIV).

  • Pacjenci, którzy mają niewykrywalne lub niemierzalne miano wirusa HIV z CD4 > 300 i są na wysoce aktywnej terapii antyretrowirusowej (HAART), są dopuszczeni. Testy należy wykonywać tylko u pacjentów z podejrzeniem zakażenia lub narażenia

• Aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV)

  • Uczestnicy, którzy mają przeciwciała przeciw rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B (anty-HBc) dodatnie i którzy mają ujemny wynik antygenu powierzchniowego, będą musieli mieć ujemny wynik reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR). Osoby z dodatnim wynikiem testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HbsAg) lub dodatnim wynikiem testu PCR wirusa zapalenia wątroby typu B zostaną wykluczone. Należy pamiętać, że podanie dożylnej immunoglobuliny (IVIG) może prowadzić do uzyskania dodatniego wyniku testu anty-HBc
  • Pacjenci z dodatnim wynikiem testu na obecność przeciwciał przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu C będą musieli mieć ujemny wynik testu PCR. Osoby z pozytywnym wynikiem PCR zapalenia wątroby typu C zostaną wykluczone
• Duży zabieg chirurgiczny (wymagający znieczulenia ogólnego) w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem terapii
• Ma trudności lub nie jest w stanie połykać leków doustnych lub ma poważną chorobę żołądkowo-jelitową, która ogranicza wchłanianie leków doustnych

• Historia wcześniejszego nowotworu złośliwego, z wyjątkiem:

  • Nowotwór złośliwy leczony z zamiarem wyleczenia i bez znanej aktywnej choroby obecnej przez >= 2 lata przed rozpoczęciem leczenia w bieżącym badaniu
  • Odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry lub lentigo maligna (czerniak in situ) bez objawów choroby
  • Odpowiednio leczone raki in situ (np. piersi, szyjki macicy, przełyku itp.) bez objawów choroby
  • Bezobjawowy rak prostaty leczony za pomocą strategii „obserwuj i czekaj”.
• Poważna choroba sercowo-naczyniowa, taka jak niekontrolowane lub objawowe zaburzenia rytmu, zastoinowa niewydolność serca lub zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy od badania przesiewowego lub choroba serca klasy 3 lub 4 zgodnie z klasyfikacją czynnościową New York Heart Association lub frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) =< 40%
• Choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczałyby zgodność z wymogami badania
• Uczestnik jest w ciąży lub karmi piersią lub spodziewa się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania
• Każdy inny stan, który w ocenie badacza stanowiłby przeciwwskazanie do udziału pacjenta w badaniu klinicznym ze względu na obawy związane z bezpieczeństwem procedur badania klinicznego
• Potencjalni uczestnicy, którzy w opinii badacza mogą nie być w stanie spełnić wszystkich procedur badania (w tym kwestii zgodności związanych z wykonalnością/logistyką