Acalabrutinib per il trattamento dell'anemia emolitica autoimmune recidivante o refrattaria in pazienti con leucemia linfocitica cronica

Criterio di inclusione:

• Consenso informato documentato del partecipante e/o del rappresentante legalmente autorizzato

  • Il consenso, se del caso, sarà ottenuto secondo le linee guida istituzionali

• Accordo per consentire l'uso di tessuto d'archivio da biopsie tumorali diagnostiche

  • Se non disponibili, le eccezioni possono essere concesse con l'approvazione del ricercatore principale dello studio (PI).
• Gruppo oncologico cooperativo orientale (ECOG) =< 2

• AIHA "calda" o "fredda" in pazienti con LLC, recidivante/refrattaria (RR) dopo trattamento di prima linea con prednisone orale (con o senza rituximab), definita come:

  • Anemia (emoglobina [Hgb] =< 10 g/dL; o Hgb > 10 g/dL dipendente da trasfusioni o terapia di mantenimento (rituximab, ciclosporina, ecc.) per mantenere questo livello di emoglobina, e
  • Prove di laboratorio di emolisi - presenza di 3 marcatori su 4 (aumento della conta dei reticolociti, aumento della bilirubina indiretta, aumento della lattato deidrogenasi, aptoglobina assente)
• Test antiglobulina diretto positivo (DAT) (punteggio >= 1+) - immunoglobulina G (IgG) DAT, C3 DAT o entrambi. L'idoneità dei pazienti con AIHA Coombs-negativa deve essere confermata dallo sperimentatore dello studio in ogni rispettivo centro di studio
• Istologicamente o la citometria a flusso ha confermato la diagnosi di CLL/linfoma linfocitario piccolo (SLL)
• Il partecipante deve essere in grado di deglutire compresse o capsule
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 500/mm^3 a meno che non sia dovuto a coinvolgimento della malattia nel midollo osseo o neutropenia autoimmune (entro 30 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo)
• Piastrine >= 30.000/mm^3 a meno che non siano dovute a coinvolgimento della malattia nel midollo osseo o trombocitopenia autoimmune (sindrome di Evans) (entro 30 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo)
• Bilirubina diretta = < 3,0 x limite superiore della norma (ULN) (entro 30 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo)
• Aspartato aminotransferasi (AST) =< 3,0 x ULN (entro 30 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo)
• Alanina aminotransferasi (ALT) =< 3,0 x ULN (entro 30 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo)
• Clearance della creatinina >= 30 ml/min per test delle urine delle 24 ore o formula di Cockcroft-Gault (entro 30 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo)
• Se non si ricevono anticoagulanti: Rapporto internazionale normalizzato (INR) O protrombina (tempo di protrombina [PT]) < 2 x ULN (entro 30 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo). Se in terapia anticoagulante: il tempo di protrombina deve rientrare nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti (entro 30 giorni prima del giorno 1 del protocollo di terapia)
• Se non si ricevono anticoagulanti: tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) < 2 x ULN (entro 30 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo). Se in terapia anticoagulante: l'aPTT deve rientrare nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti (entro 30 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo)

• Sieronegativo per combinazione Ag/Ab del virus dell'immunodeficienza umana (HIV), virus dell'epatite C (HCV), virus dell'epatite B attivo (HBV) (negativo all'antigene di superficie) e sifilide (reagina plasmatica rapida [RPR]) (entro 30 giorni prima del giorno 1 del protocollo terapeutico)

  • Se positivo, deve essere eseguita la quantificazione dell'acido ribonucleico (RNA) dell'epatite C
• Donne in età fertile (WOCBP): test di gravidanza su urina o siero negativo all'interno della finestra di screening prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero

• Accordo da parte delle donne in età fertile di utilizzare metodi altamente efficaci di controllo delle nascite o di astenersi dall'attività eterosessuale a partire dalla prima dose della terapia in studio fino a 2 giorni dopo l'ultima dose della terapia del protocollo

  • Potenziale fertile definito come non sterilizzato chirurgicamente (uomini e donne) o non libero dalle mestruazioni da > 1 anno (solo donne)

Criteri di esclusione:

• Anticorpi antitumorali terapeutici entro 3 settimane
• Radio- o tossina-immunoconiugati entro 10 settimane
• BH3-mimetico venetoclax, inibitori PI3K e altre terapie "mirate" entro 6 emivite
• Ibrutinib, acalabrutinib o un altro inibitore BTK entro 12 mesi
• I pazienti in trattamento stabile con AIHA cronico sono ammessi a condizione che la dose non sia cambiata nelle 4 settimane precedenti l'arruolamento
• Trapianto di cellule staminali allogeniche entro 1 anno prima del giorno 1 della terapia del protocollo o terapia immunosoppressiva in corso per la malattia cronica del trapianto contro l'ospite (cGVHD)
• Chemioterapia, radioterapia, terapia biologica, immunoterapia entro 21 giorni prima del giorno 1 della terapia del protocollo
• Forti induttori/inibitori del CYP3A4. Se il paziente richiede un forte inibitore/induttore del CYP3A, non deve essere arruolato anche se potrebbe essere trattenuto per 14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio
• Inibitori della pompa protonica (ma i pazienti che passano agli antagonisti del recettore H2 o agli antiacidi sono idonei per l'arruolamento)
• - Uso cronico di corticosteroidi (> 2 settimane) in eccesso rispetto a prednisone 60 mg/die o suo equivalente entro 4 settimane prima dell'inizio della terapia in studio. Gli steroidi di salvataggio sono consentiti durante il processo
• Antagonisti della vitamina K
• Intolleranza nota ad acalabrutinib
• Storia di disturbi emorragici o con sanguinamento attivo
• Pazienti con leucoencefalopatia multifocale progressiva sospetta o confermata (PML)
• Pazienti con anamnesi di ictus o emorragia intracranica entro 6 mesi
• Recupero inadeguato dagli eventi avversi correlati alla terapia precedente al grado 1 o al basale (escluse alopecia e neuropatia di grado 2)
• Infezione attiva incontrollata

• Storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza (HIV).

  • Sono ammessi i soggetti che hanno una carica virale HIV non rilevabile o non quantificabile con CD4> 300 e sono in terapia antiretrovirale altamente attiva (HAART). Test da eseguire solo nei pazienti sospettati di avere infezioni o esposizioni

• Infezione attiva da virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV)

  • I partecipanti che sono positivi agli anticorpi core dell'epatite B (anti-HBc) e che sono negativi all'antigene di superficie dovranno avere una reazione a catena della polimerasi (PCR) negativa. Saranno esclusi coloro che sono positivi all'antigene di superficie dell'epatite B (HbsAg) o positivi alla PCR dell'epatite B. Si noti che la somministrazione di immunoglobuline per via endovenosa (IVIG) può portare a un risultato positivo del test anti-HBc
  • I soggetti che sono positivi agli anticorpi dell'epatite C dovranno avere un risultato PCR negativo. Saranno esclusi coloro che sono positivi alla PCR per l'epatite C
• Chirurgia maggiore (che richiede anestesia generale) entro 28 giorni prima dell'inizio della terapia
• Ha difficoltà o non è in grado di deglutire i farmaci per via orale o ha una malattia gastrointestinale significativa che limiterebbe l'assorbimento dei farmaci per via orale

• Anamnesi di precedente tumore maligno eccetto:

  • Neoplasia trattata con intento curativo e nessuna malattia attiva nota presente per >= 2 anni prima dell'inizio della terapia nello studio in corso
  • Cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato o lentigo maligna (melanoma in situ) senza evidenza di malattia
  • Carcinomi in situ adeguatamente trattati (ad esempio, seno, cervice, esofago, ecc.) senza evidenza di malattia
  • Carcinoma prostatico asintomatico gestito con strategia "watch and wait".
• Malattie cardiovascolari significative come aritmie non controllate o sintomatiche, insufficienza cardiaca congestizia o infarto del miocardio entro 6 mesi dallo screening o qualsiasi malattia cardiaca di classe 3 o 4 come definita dalla classificazione funzionale della New York Heart Association o frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) =< 40%
• Malattie psichiatriche / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti di studio
• Il partecipante è in stato di gravidanza o allattamento, o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista della sperimentazione
• Qualsiasi altra condizione che, a giudizio dello sperimentatore, controindica la partecipazione del paziente allo studio clinico a causa di problemi di sicurezza con le procedure dello studio clinico
• Potenziali partecipanti che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbero non essere in grado di rispettare tutte le procedure dello studio (compresi i problemi di conformità relativi alla fattibilità/logistica